Článek
Lidský mozek – orgán nesmírné složitosti a kapacity, který nás odlišuje od ostatních živočichů. Umožňuje nám tvořit, myslet v abstraktních pojmech, komunikovat složitým jazykem a budovat komplexní společnosti. Ale co přesně stojí za jeho vývojem? Jak se z relativně menšího mozku našich dávných předků stal tento úžasný stroj? Vědci po celém světě se intenzivně zabývají hledáním odpovědí na tyto otázky, zkoumají fosilie, srovnávají anatomii a zejména se noří do hlubin naší genetické informace.
Nedávné průlomové objevy v oblasti evoluční biologie a genetiky nám poskytují stále jasnější obrázek o tom, jak mohly docela nenápadné změny na úrovni naší DNA spustit kaskádu událostí vedoucích k dramatickému zvětšení a překonfiguraci lidského mozku během evoluce. Jedna z fascinujících studií, na které se podíleli přední evropští vědci, ukazuje na roli pouhých čtyř drobných úprav v „temné hmotě“ naší genetické informace – v oblastech, které samy o sobě nekódují proteiny, ale hrají klíčovou roli v regulaci aktivity jiných genů.
Abychom pochopili význam tohoto objevu, musíme se nejprve podívat na to, jak funguje naše DNA. DNA, neboli deoxyribonukleová kyselina, je molekula nesoucí genetické instrukce pro vývoj, fungování, růst a reprodukci všech známých organismů a mnohých virů. Její struktura je často popisována jako dvojitá šroubovice, složená ze čtyř typů stavebních bloků – nukleotidů, označovaných písmeny A, T, C a G. Specifické sekvence těchto písmen tvoří geny, které obsahují kód pro výrobu proteinů – molekul, které vykonávají většinu práce v buňkách a jsou nezbytné pro strukturu, funkci a regulaci tělesných tkání a orgánů.
Kódování proteinů však tvoří jen malou část naší DNA, zhruba jen 1-2 %. Převážná většina naší DNA je tvořena nekódujícími sekvencemi. Dříve byly tyto oblasti často považovány za „odpadní DNA“, ale v posledních desetiletích vědci zjistili, že hrají naprosto zásadní roli v regulaci genové exprese – tedy v procesu, kdy je informace uložená v genu převedena do funkčního produktu, nejčastěji proteinu. Je to jako orchestrální partitura, kde nekódující oblasti fungují jako dirigenti, určující, kdy, kde a jak silně se jednotlivé geny „zahrají“.
Mezi tyto regulační oblasti patří takzvané enhancery. Enhancery jsou krátké sekvence DNA, ke kterým se vážou specifické proteiny zvané transkripční faktory. Tato vazba může výrazně zvýšit míru transkripce (přepisu) vzdáleného genu, čímž se ovlivní množství produkovaného proteinu. Enhancery tak fungují jako přepínače nebo zesilovače genové aktivity a jejich poloha v genomu může být poměrně daleko od genu, který regulují. Často jsou nalézány v intronech (částech genu, které se během přepisu odstraní) nebo v mezigenových oblastech.
V kontextu evoluce lidského mozku se vědci zaměřili na oblasti DNA, které se mezi lidmi a našimi nejbližšími žijícími příbuznými – šimpanzi – výrazně liší, a které se zdají být obzvláště důležité pro vývoj mozku. Tyto oblasti jsou někdy označovány jako lidsky zrychlené oblasti (Human Accelerated Regions – HARs). Předpokládá se, že právě změny v těchto oblastech, včetně enhancerů, mohly hrát klíčovou roli v rychlém vývoji specifických lidských rysů, včetně našeho velkého a komplexního mozku.
Studie provedená vědci z prestižních institucí, jako je například Max Planckův ústav pro molekulární buněčnou biologii a genetiku (MPI-CBG) a Max Planckův ústav pro evoluční antropologii v Lipsku v Německu, se soustředila na identifikaci konkrétních genetických změn, které mohly ovlivnit raný vývoj lidského mozku. Vědci pod vedením osobností jako profesor Wieland Huttner z MPI-CBG a profesorka Barbara Treutlein z MPI-CBG a Lipské univerzity, ve spolupráci s Dr. Michaelem Heidem, se zaměřili na srovnání genomů moderních lidí, neandertálců a šimpanzů. Cílem bylo najít specifické sekvence DNA, které se liší u moderních lidí, ale jsou si velmi podobné u neandertálců a šimpanzů. Tyto odlišné lidské sekvence pak analyzovali z hlediska jejich potenciální regulační funkce, zejména v souvislosti s geny důležitými pro vývoj mozku.
V centru jejich pozornosti se ocitl gen s názvem GADD45G (Growth Arrest and DNA Damage-inducible, alpha). Tento gen je známý tím, že hraje roli v regulaci buněčného růstu, opravách DNA a apoptóze (programované buněčné smrti). Jinými slovy, gen GADD45G funguje v podstatě jako brzda buněčného dělení. Ve vyvíjejícím se mozku, zejména v oblasti neokortexu – vnější vrstvy mozku zodpovědné za vyšší kognitivní funkce, jako je vědomí, jazyk, paměť a myšlení – je jemná regulace buněčného růstu naprosto klíčová pro správné formování struktur a propojení neuronů. Příliš mnoho buněčného dělení v nesprávnou dobu nebo na nesprávném místě by mohlo vést k malformacím, zatímco nedostatečné dělení by omezilo počet neuronů a tím i kapacitu mozku.
Vědci identifikovali v blízkosti genu GADD45G u moderních lidí čtyři specifické enhancery, které se liší od těch nalezených u neandertálců a šimpanzů. Tyto rozdíly byly překvapivě malé – šlo jen o několik málo změn v sekvenci nukleotidů v každém z těchto čtyř enhancerů. Navzdory jejich nepatrnosti se však ukázalo, že tyto drobné genetické úpravy mají dramatický dopad na funkci zmíněných enhancerů, a tím i na regulaci genu GADD45G.
Aby vědci pochopili funkční důsledky těchto rozdílů, použili pokročilé experimentální metody. Jednou z klíčových metod bylo využití takzvaných mozkových organoidů. Mozkové organoidy jsou trojrozměrné buněčné kultury, které se pěstují v laboratoři a napodobují rané fáze vývoje lidského mozku. Tyto „mini-mozky“ se vytvářejí z kmenových buněk, které mají schopnost diferencovat se do různých typů buněk, včetně neuronů a gliových buněk. Vědci dokážou navést kmenové buňky, aby se v kultuře shlukovaly a organizovaly do struktur připomínajících vyvíjející se mozkovou tkáň, včetně vrstev charakteristických pro neokortex.
V této studii vědci vytvořili mozkové organoidy nejen z moderních lidských kmenových buněk, ale také z kmenových buněk, které byly geneticky upraveny pomocí technologie CRISPR/Cas9. CRISPR/Cas9 je revoluční nástroj pro editaci genů, který umožňuje vědcům přesně měnit sekvence DNA – v podstatě stříhat a vkládat úseky DNA na specifických místech v genomu. V tomto případě vědci použili CRISPR, aby v lidských kmenových buňkách nahradili „lidskou“ verzi zmíněných čtyř enhancerů verzí, která se nachází u neandertálců a šimpanzů. Tím vytvořili „neandertálské“ nebo „šimpanzí“ verze mozkových organoidů.
Srovnáním vývoje těchto různých typů mozkových organoidů vědci pozorovali významné rozdíly. Organoidy s „lidskou“ verzí enhancerů GADD45G vykazovaly odlišný růstový vzorec ve srovnání s organoidy s „neandertálskou“ nebo „šimpanzí“ verzí. Konkrétně bylo zjištěno, že lidské enhancery vedou k potlačení aktivity genu GADD45G v klíčových progenitorových buňkách (prekurzorech neuronů) v raných fázích vývoje neokortexu. Tím, že „brzda“ GADD45G byla u lidí mírně povolena, mohly se tyto progenitorové buňky déle dělit a produkovat tak větší počet neuronů, které pak osídlily rozšiřující se neokortex.
Tento objev je nesmírně významný, protože ukazuje, jak relativně malé změny v nekódujících oblastech DNA, konkrétně v regulačních sekvencích (enchancerech), mohly mít zásadní dopad na klíčový vývojový proces – růst mozku. Změnou aktivity jediného genu – GADD45G – v kritickém období vývoje mohla být spuštěna kaskáda událostí vedoucích k většímu počtu neuronů a komplexnější struktuře neokortexu u moderních lidí ve srovnání s našimi nejbližšími příbuznými, včetně již vyhynulých neandertálců.
Výzkum naznačuje, že zatímco základní „stavební bloky“ mozku (proteiny kódované geny) zůstaly do značné míry konzervované během evoluce člověka a šimpanze, klíčové evoluční změny mohly probíhat spíše na úrovni regulace těchto genů – tedy v tom, kdy, kde a jak moc jsou jednotlivé geny aktivní. Změny v enchancerech jsou ideálními kandidáty na takové „evoluční přepínače“, protože mohou ovlivnit expresi genu velmi specifickým způsobem, například jen v určitém typu buňky, v určité vývojové fázi nebo v určité tkáni, aniž by narušily základní funkci proteinu.
Proč právě gen GADD45G a jeho regulace byly tak důležité pro evoluci lidského mozku? Jak již bylo zmíněno, GADD45G omezuje buněčné dělení. Potlačením jeho aktivity v neurálních progenitorových buňkách ve vyvíjejícím se neokortexu se vytvořily podmínky pro prodloužení fáze proliferace (množení buněk). Více progenitorových buněk znamená více neuronů v dospělém mozku. Větší počet neuronů v neokortexu pak přímo souvisí s jeho větší velikostí a komplexností, což poskytuje substrát pro složitější kognitivní schopnosti.
Tento výzkum navíc vrhá světlo na to, proč se moderní lidský mozek liší od mozku neandertálců. Přestože měli neandertálci podobnou velikost mozku jako raní moderní lidé, existují důkazy o rozdílech ve struktuře a propojení, zejména v neokortexu. Zjištění, že neandertálci sdíleli „šimpanzí“ verzi těchto klíčových enhancerů GADD45G, naznačuje, že genetické změny specifické pro linii moderního člověka, které ovlivnily regulaci tohoto genu, mohly přispět k odlišnostem ve vývoji mozku, které nás nakonec odlišily od našich neandertálských bratranců.
Metody použité v této studii, jako je využití mozkových organoidů a technologie CRISPR/Cas9, představují obrovský pokrok v našich schopnostech studovat vývoj lidského mozku a jeho evoluci. Umožňují vědcům experimentálně testovat hypotézy o funkci specifických genetických variant a přímo pozorovat jejich dopad na buněčné procesy v tkáni, která se podobá skutečnému vyvíjejícímu se mozku.
Samozřejmě, vývoj lidského mozku je nesmírně složitý proces, do kterého je zapojena celá řada genů a regulačních mechanismů. Objev role těchto čtyř enhancerů GADD45G je důležitým dílkem skládačky, ale zdaleka ne celým obrazem. Další výzkum bude pravděpodobně odhalovat další genetické změny, které se podílely na formování naší unikátní mozkové architektury.
Výsledky této studie mají význam nejen pro naše pochopení evoluce, ale i pro medicínu. Mnohé neurovývojové poruchy, jako je například mikrocefalie (abnormálně malá hlava a mozek) nebo naopak makrocefalie, jsou spojeny s poruchami regulace buněčného růstu v mozku. Hlubší porozumění tomu, jak je buněčné dělení v mozku za normálních okolností regulováno geny jako GADD45G a jejich enhancery, by mohlo pomoci objasnit molekulární mechanismy stojící za těmito onemocněními a potenciálně vést k vývoji nových terapeutických strategií.
Závěrem lze říci, že příběh o evoluci lidského mozku je příběhem o drobných, ale významných změnách na nejzákladnější úrovni naší existence – v naší DNA. Zjištění, že pouhé čtyři malé úpravy v regulačních sekvencích poblíž genu GADD45G mohly hrát roli v „turbodmychadlení“ růstu našeho neokortexu, je fascinující ukázkou síly genetické regulace a elegance evolučních procesů. Ukazuje se, že klíč k naší jedinečnosti nemusí nutně spoívat ve zcela nových genech, ale spíše ve změně „návodu k použití“ pro ty geny, které sdílíme s našimi nejbližšími příbuznými. Tento výzkum otevírá nové dveře k porozumění nejen naší minulosti, ale i potenciálu pro budoucí výzkum v oblasti neurověd a medicíny. Je to další připomínka toho, jak úzce jsou naše biologická minulost a naše současné zdraví a schopnosti propojeny na molekulární úrovni. Fascinující cesta poznání naší vlastní biologické podstaty zdaleka nekončí.
