Článek
Pandemie nemoci COVID-19, způsobená virem SARS-CoV-2, výrazně ovlivnila životy lidí po celém světě a ukázala zranitelnost moderní společnosti vůči novým infekčním hrozbám. Ačkoliv vývoj a rychlé nasazení vakcín představovaly obrovský úspěch, pandemie také zdůraznila kritickou potřebu účinných léčivých přípravků – antivirotik – které by dokázaly přímo bojovat proti viru v těle infikovaného člověka. Antivirotika jsou nezbytnou součástí arzenálu nástrojů pro zvládání virových onemocnění. Pomáhají zmírnit příznaky, zkrátit dobu trvání nemoci, snížit riziko vážného průběhu a úmrtí a omezit šíření viru. Během pandemie COVID-19 bylo vyvinuto a schváleno několik antivirových léků, z nichž jedním z nejznámějších a nejčastěji používaných se stal Paxlovid.
Paxlovid, vyvinutý jako kombinace dvou účinných látek – nirmatrelviru a ritonaviru – se ukázal být účinným nástrojem v boji proti nemoci COVID-19, zejména u pacientů s vyšším rizikem těžkého průběhu. Nirmatrelvir působí jako inhibitor hlavní proteázy viru SARS-CoV-2 (označované jako Mpro nebo 3CLpro). Tato proteáza je klíčový enzym, který virus potřebuje k štěpení svých vlastních proteinů po infekci buňky hostitele, aby mohl tvořit nové virové částice. Blokováním tohoto enzymu nirmatrelvir účinně zastavuje replikaci viru. Druhá složka, ritonavir, není sama o sobě antivirotikem proti SARS-CoV-2, ale slouží jako tzv. „booster“ – zvyšuje hladinu nirmatrelviru v krvi tím, že zpomaluje jeho odbourávání v játrech. Díky tomu může nirmatrelvir působit v těle déle a s vyšší účinností.
Paxlovid prokázal v klinických studiích významné snížení rizika hospitalizace a úmrtí u vysoce rizikových pacientů s mírným až středně těžkým průběhem nemoci COVID-19, pokud byl podán včas, obvykle do pěti dnů od nástupu příznaků. Jeho zavedení do klinické praxe pomohlo zvládat průběh onemocnění a snižovat tlak na zdravotnické systémy. Nicméně, i Paxlovid má svá omezení. Jedním z nejvýznamnějších je potenciál pro lékové interakce. Ritonavir, který zvyšuje hladinu nirmatrelviru, zároveň ovlivňuje metabolismus mnoha dalších léků v játrech, což může vést k nebezpečným interakcím s běžně užívanými léky na srdce, cholesterol, imunitní systém a řadu dalších onemocnění. To vyžaduje pečlivé zvážení a úpravu dávkování nebo vysazení některých současně podávaných léků, což může být komplikované, zejména u starších pacientů s mnoha přidruženými onemocněními. Dalšími pozorovanými jevy u některých pacientů po léčbě Paxlovidem byly např. poruchy chuti nebo tzv. „rebound efekt“, kdy se příznaky COVID-19 po dokončení kúry na krátkou dobu vrátily spolu s detekovatelnou virovou náloží.
Vědecká komunita si je vědoma těchto omezení a neustále pracuje na vývoji nových, ještě účinnějších a bezpečnějších antivirových léků, které by mohly překonat nedostatky současných přípravků a nabídnout lepší možnosti léčby nejen pro COVID-19, ale i pro budoucí virové hrozby. Nedávný výzkum přinesl velmi slibné výsledky v této oblasti a identifikoval nové látky, které by mohly představovat skutečný „game-changer“ – tedy zásadně změnit dosavadní přístup k léčbě virových infekcí.
Tento průlomový výzkum se zaměřuje na vývoj nových inhibitorů virové proteázy, podobně jako v případě nirmatrelviru v Paxlovidu, ale s vylepšenými vlastnostmi. Vědci se soustředili na nalezení látek, které by byly ještě účinnější v blokování enzymu Mpro viru SARS-CoV-2, měly širší spektrum účinnosti proti různým variantám viru (včetně těch budoucích) a zároveň vykazovaly méně nežádoucích účinků a lékových interakcí.
Výzkumný tým identifikoval a syntetizoval několik nových molekul, které byly testovány v laboratorních podmínkách. Tyto testy zahrnovaly měření schopnosti látek inhibovat aktivitu virové proteázy a jejich účinnosti v buněčných kulturách infikovaných virem SARS-CoV-2. Výsledky těchto raných fází výzkumu jsou velmi povzbudivé. Nové látky prokazují v laboratorních testech vyšší účinnost v zastavení replikace viru ve srovnání se současnými standardy, včetně nirmatrelviru. To znamená, že k dosažení stejného protivirového efektu by mohlo stačit menší množství účinné látky, což by potenciálně mohlo vést k nižšímu riziku toxicity nebo vedlejších účinků.
Jedním z klíčových cílů vývoje nových antivirotik je zajistit, aby byly účinné proti co nejširšímu spektru variant viru. Viry, jako je SARS-CoV-2, neustále mutují a objevují se nové varianty, které se mohou lišit v míře nakažlivosti, závažnosti jimi způsobeného onemocnění nebo citlivosti na vakcíny a léky. Inhibitory proteázy cílí na konzervovanou část viru – enzym nezbytný pro jeho přežití a replikaci. Mutace v tomto enzymu jsou méně časté, protože by mohly narušit jeho funkci a tím oslabit virus. Přesto je důležité, aby nové léky dokázaly účinně působit i proti případným budoucím mutacím proteázy. Výzkum naznačuje, že nově vyvíjené látky by mohly mít tuto vlastnost a zůstat účinné i proti nově se objevujícím variantám viru SARS-CoV-2.
Dalším významným vylepšením oproti Paxlovidu je snaha vyvinout léky, které nevyžadují použití ritonaviru nebo podobného „boosteru“. Jak již bylo zmíněno, ritonavir je zdrojem většiny nežádoucích lékových interakcí Paxlovidu. Nové látky jsou navrhovány tak, aby měly samy o sobě dostatečnou farmakokinetiku – tedy aby se dobře vstřebávaly do těla, dosahovaly dostatečných koncentrací v tkáních, kde se virus replikuje, a zůstávaly v těle dostatečně dlouho, aby mohly virus efektivně potlačit, aniž by potřebovaly pomocnou látku pro zvýšení svých hladin. Pokud by se podařilo takové léky vyvinout a schválit, znamenalo by to zásadní zjednodušení léčby, snížení rizika lékových interakcí a rozšíření okruhu pacientů, kteří by mohli antivirotika bezpečně užívat.
Vědci zdůrazňují, že tyto nové látky mají potenciál stát se „game-changerem“ nejen pro léčbu nemoci COVID-19, ale i pro připravenost na budoucí pandemie způsobené jinými koronaviry nebo dokonce jinými rodinami virů. Ačkoliv se výzkum primárně zaměřuje na enzym Mpro viru SARS-CoV-2, některé z těchto nově objevených inhibitorů by mohly mít širší spektrum účinnosti proti proteázám jiných koronavirů, které by se mohly objevit v budoucnu a vyvolat další epidemie nebo pandemie. Některé rodiny virů sdílejí podobné enzymy nezbytné pro jejich životní cyklus, a látka, která úspěšně blokuje enzym u jednoho viru, může mít potenciál působit i na enzymy u jiných virů s podobnou strukturou. Proto vývoj širokospektrálních antivirotik, která by byla účinná proti více virům, je dlouhodobým cílem virologického a farmaceutického výzkumu.
Je však důležité si uvědomit, že vývoj nového léku je dlouhý, nákladný a složitý proces. Výsledky získané v laboratorních podmínkách a na buněčných kulturách, i když jsou velmi slibné, představují pouze první krok. Následují fáze předklinického testování, kdy se látky zkoumají na zvířecích modelech, aby se posoudila jejich bezpečnost, účinnost a farmakokinetika v živém organismu. Teprve poté, pokud jsou výsledky předklinického testování pozitivní a regulační úřady (jako např. americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv - FDA, nebo Evropská agentura pro léčivé přípravky - EMA) schválí další postup, mohou začít klinické studie na lidech.
Klinické studie probíhají v několika fázích. Fáze 1 se zaměřuje na bezpečnost a snášenlivost léku u malého počtu zdravých dobrovolníků. Fáze 2 hodnotí účinnost léku u pacientů s daným onemocněním a stanovuje optimální dávkování, obvykle u několika desítek až stovek pacientů. Fáze 3 jsou rozsáhlé studie zahrnující tisíce pacientů, které definitivně prokazují účinnost a bezpečnost léku ve srovnání s placebem nebo stávající standardní léčbou. Teprve po úspěšném dokončení klinických studií fáze 3 může výrobce léku podat žádost o registraci u regulačních úřadů. Celý tento proces od objevu slibné látky až po schválení léku může trvat mnoho let, často i déle než deset let, a stojí stovky milionů až miliardy dolarů. Mnoho slibných látek selže v některé z fází klinického vývoje kvůli nedostatečné účinnosti, nepřijatelným vedlejším účinkům nebo jiným problémům.
Přestože jsou nově publikované výsledky o nových antivirových látkách v rané fázi vývoje, představují významný krok vpřed a dávají naději, že v budoucnu budeme mít k dispozici účinnější a bezpečnější nástroje pro boj s koronaviry a potenciálně i dalšími viry. Vývoj různorodého portfolia antivirových léků s různými mechanismy účinku je zásadní pro budoucí pandemickou připravenost. Viry mohou časem získat rezistenci k určitým lékům, a proto je důležité mít k dispozici alternativy. Navíc různé léky mohou být vhodnější pro různé skupiny pacientů nebo různá stadia onemocnění.
Investice do základního výzkumu virologie a farmacie, podpora vývoje nových diagnostických nástrojů, vakcín a léčiv jsou klíčové pro ochranu globálního zdraví. Zkušenosti z pandemie COVID-19 jasně ukázaly, že svět musí být lépe připraven na nové infekční hrozby. A vývoj pokročilých antivirotik, která překonávají omezení stávajících léků, je nedílnou součástí této připravenosti. Nové látky s vylepšenou účinností, širším spektrem působení a příznivějším profilem lékových interakcí by mohly zásadním způsobem zlepšit léčbu virových onemocnění a posílit naši obranu proti budoucím epidemiím a pandemiím. Sledování dalšího vývoje těchto slibných výzkumů bude nesmírně důležité.
