10 milionů úmrtí ročně. Proč stále nemáme spolehlivý lék na rakovinu?

Proti virovým onemocněním se lze očkovat – naučit naše tělo rozpoznat cizorodý patogen dříve, než se s ním setká. Proti bakteriálním onemocněním (obecně) můžeme použít antibiotika, například ta penicilová, která narušují bakteriím schopnost tvořit si buněčnou stěnu – zabíjíme takto nespecificky určité spektrum bakterií. U virových a bakteriálním onemocnění máme efektivní nástroje na ničení „nepřítele“ bez výrazných vedlejších účinků mimo jiné proto, protože viry a bakterie se od našich buněk velmi liší. Jinými slovy lék cílí téměř výhradně na patogen a ne na nás. U rakoviny je to ale jiný příběh. Jedná se o naše buňky, jen poškozené. Již neřešíme maximální účinek na vir vs minimální účinek na tělo, ale poměr účinku na naší poškozenou buňku vs účinku na naší zdravou buňku. Musíme tedy hledat velmi úzce selektivní lék.

Proměna zdravé tkáně na rakovinnou je řízena náhodou, která je ale směrována mnoha faktory. Mezi ty dané od narození patří věk, etnikum, rodinná anamnéza či pohlaví. Mezi ty faktory, co můžeme ovlivnit, patří hlavně životní styl – BMI, kouření, vystavování se karcinogenním látkám ve stravě, práci apod. viz The Cancer Atlas.

Mechanismus této proměny je relativně dobře prozkoumán. V DNA je zapsána veškerá informace, kterou buňka potřebuje ke své existenci, včetně informací o tom, kdy a jak se má množit. Dělení je buňkou přísně regulovaný proces, který má mnoho tzv. check points, tedy stavů, kterých buňka musí dosáhnout, aby ji „bylo dovoleno“ vejít do procesů vedoucích k replikaci (zdvojení genetické informace – DNA). Pokud se DNA v jádře poškodí (účinkem karcinogenů, UV zářením, či náhodnou chybou při dělení), tak naprostá většina chyb je brzy opravena reparačními mechanismy, jimiž buňka disponuje. Chyby, které se neopraví a „zafixují“ několika děleními, mohou zůstat bez povšimnutí, pokud jejich exprese (použití genů/jejich projev) zůstává stejná. Jsou zde ale geny – například ty zodpovědné za regulované dělení buňky, ve kterých když dojde k chybě, která se zafixuje, nastane problém. Může dojít k tomu, že naše vlastní buňka, která nám má sloužit, se „utrhne ze řetězu“. Začne se nekontrolovaně dělit, přičemž každé dělení je méně kvalitní (nepřesný přepis DNA), obchází check points apod. Vzniká nám nádor, který si bere živiny a utlačuje okolní tkáň.

Před vědci se objevuje velmi náročný úkol – navrhnout lék, který bude cílit pouze na nádorové buňky a nebude škodit buňkám zdravým. Základním přístupem je zaměření se na odlišnosti nádoru. Jedna z těch největších – abnormálně rychlý metabolismus – je využívána v náš prospěch mnoha cytostatiky (protinádorových léků). Funguje na principu falešného substrátu. Rychlý metabolismus znamená zvýšenou potřebu živin a materiálu. Tímto materiálem může být i falešný substrát – kupříkladu nukleosid potřebný ke stavbě DNA, který se lehce upraví. Pokud při dělení (během replikace – zdvojení DNA) buňka místo správného nukleosidu použije falešný, tak se dělení zastaví.1 Laicky to lze přirovnat k legu – pokud bychom z něj stavěli budovu a použili jednu kostičku, která nebude na povrchu mít výstupky přesných rozměrů pro další kostičku, žádnou další na ní nepřidáme a můžeme se stavbou skončit. Při dělení to funguje podobně a taková buňka umírá.

Výhra? Jen částečně. Substrát použijí i zdravé buňky, zejména ty rychle se dělící (vlasové folikuly, buňky sliznice, ..). I tyto buňky umírají. To je důvodem, proč onkologickým pacientům vypadávají vlasy, zvrací apod. Někdy je kvůli závažným vedlejším účinkům (vysoké toxicitě pro pacienta) léčbu nutné i přerušit. U agresivních nádorů můžeme dospět do bodu, kdy balancujeme mezi tím, abychom podali takovou dávku cytostatik, aby pacienta nezabila rakovina, ale ani samotná léčba.

Podle webu National Cancer Control Indicators je desetileté dožití (rozumí se procento pacientů, kteří žijí alespoň 10 let po diagnóze) karcinomu prostaty 92%, melanomů (nádorů kůže) 89%, ale karcinomu mozku jen 17% a karcinomu slinivky dokonce jen 9%. Tedy 10 let po diagnóze nádoru slinivky žije asi jen desetina pacientů. Nádory kůže lze po pozorování vyříznout a šance na vyléčení jsou velké. Nádor prostaty nebývá příliš agresivní a mnohdy je po velmi dlouhou dobu bezpříznakový. Ovšem operace slinivky je závažný zásah do pacientova zdraví, lze ho tedy provést jen někdy a to při včasné diagnóze. Zároveň karcinom slinivky jen velmi málo reaguje na léčbu dostupnými cytostatiky a bývá značně invazivní (takovým nádorem trpěl např. Steve Jobs, i když méně invazivní formou). Zkrátka u každého typu rakoviny pozorujeme jinou schopnost tvořit metastázy (sekundární nádory šířící se po celém těle), jinou odpověď na léčbu, jinou rychlost mutací, jinou expresi povrchových proteinů a obecně jiné vlastnosti. Toto všechno se navíc liší i u jednotlivých pacientů. Zdá se, že idea univerzálního léků tímto padá ze stolu.

Poškozené a neregulované buňky mají chyby ve své genetické informaci, jsou nedokonalé. To znamená, že i jejich životní cyklus je nedokonalý. Již nemůžeme hledat přesné dělení, kde obě buňky mají stejnou genetickou informaci. Jejich dělení s sebou nese vznik dalších chyb v DNA. Nádor tedy mutuje podobně jako např. viry. Mění se nejen v čase, ale i v prostoru – v každé části nádoru mohou být rakovinné buňky trochu odlišné. Vzniká nám jeho heterogenita. To je další problém pro léčbu, protože na ni různé části nádoru odpovídají různě.

Jednou z těch větších překážek způsobených mutacemi může být tzv. multi-drug resistance (MDR), v překladu vícečetná léková rezistence. Jde o stav, kdy si nádor vyvinul změněnou expresi proteinů (zejména ABC a SLC transportérů) zodpovědných za přenos cizorodých látek přes buněčnou membránu – mohou to být léky, toxiny i drogy jako kofein či opium. To znamená, že mutovaná buňka aktivně „pumpuje“ tyto látky z jejího nitra ven a v menší míře je vpouští dovnitř. V podstatě se jedná o mikroevoluci uvnitř těla. Selektují se buňky, které „útok“ cytostatiky přežijí. Tento jev je často pozorován v již zmíněném karcinomu slinivky. Pokud bychom přeci jen měli dokonalý lék, který by ničil selektivně pouze nádorové buňky, tak při jejich mutaci vedoucí k MDR se léčivo stejně dovnitř nedostane a nemůže vůbec působit. Sice již existují nějaké způsoby jak lékovou rezistenci obejít, ale nejsou dokonalé a MDR představuje stále významnou překážku v léčbě rakoviny.1

Jednou z aktuálně nasazovaných léčeb, která může využít mutaci nádoru v náš vlastní prospěch, je imunoterapie. Dle American Cancer Society je asi 10-15% rakovin prsu tzv. triple-negativních. To znamená, že nemají zvýšenou expresi ani jednoho ze 3 nejčastějších hormonálních receptorů. Pokud se na to podíváme reciproce, zjistíme, že 85-90% nádorů si vyvinulo zvýšenou expresi (= produkují hodně) alespoň nějakého povrchového receptoru pro estrogen nebo progesteron. Tkáň prsu totiž přirozeně reaguje na vazbu těchto hormonů na receptor růstem, o což se nádor snaží. Imunoterapie spočívá v aktivování vlastních imunitních buněk tak, aby napadaly buňky s těmito receptory. Jedná se tedy o víceméně selektivní léčbu rakoviny prsu.

Dalším typem vyvíjené léčby, který si klade za cíl být co nejvíce specifický, je princip dopravy léčiva na polymerních nosičích. Myšlenkou této metody je využití vlastností nádoru (snížené pH, nedokonalý cévní epitel, jiná teplota, ..) k dopravě a uvolnění léčiva z nosiče pouze v nádoru či jeho okolí. Lék na nosič může být tedy například připraven tak, aby se uvolňoval až v nižším pH typickém pro nádorové buňky. Další výhodou je velikost léku, který kvůli své vazbě na polymer je příliš velký a neprochází ihned ledvinami do moči. Tím se zvýší doba cirkulace léčiva v oběhu, které tak může působit déle. Další výhodou velikosti léčiva je jeho zadržování v buňkách, využívá se EPR efektu (efekt zvýšené propustnosti a zádržnosti) pozorovaný u rakovinných tkání. Cévní epitel nádorů je nedokonale vystaven a má v sobě mezery, kudy i velké léčivo projde a zadrží se tam. Do zdravých buněk takto velké léčivo není vpuštěno, cévy v jejich okolí mají kvalitní epitel. Principů využívajících polymerního nosiče je mnoho, ale má to i svá omezení. Musí se dbát na to, aby byl polymer biokompatibilní, neničen imunitním systémem a aby se po dopravení léčiva rozpadl a mohl vyloučit. Stabilní a nevylučitelný polymer by byl pro tělo toxický.

Je zřejmé, že ačkoliv je medicína konstantě posouvána velkými kroky vpřed, tak stále jsou před námi výzvy, jejichž obtížnost a komplexita převyšuje naše schopnosti. A jednou z těchto výzev je vývoj takového léku, který by bez újmy zdravé tkáni zničil tkáň, nad kterou jsme kontrolu ztratili.

Použité zdroje:

1Şenel, P.; Agar, S.; Sayin, V. O.; Altay, F.; Yurtsever, M.; Gölcü, A. Elucidation of Binding Interactions and Mechanism of Fludarabine with dsDNA via Multispectroscopic and Molecular Docking Studies. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 2020, 179, 112994. https://doi.org/10.1016/j.jpba.2019.112994.

2Dong, J.; Yuan, L.; Hu, C.; Cheng, X.; Qin, J.-J. Strategies to Overcome Cancer Multidrug Resistance (MDR) through Targeting P-Glycoprotein (ABCB1): An Updated Review. Pharmacology & Therapeutics 2023, 249, 108488. https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2023.108488.

Některé informace použité v článku jsou založeny na autorově vzdělání na UK, kde z důvodu velké různorodosti původu informací není možné zpětně dohledat zdroje.