Studie o léku neříká, co udělá právě vám

Ranní konzílium. Kardiolog chce statin. Pacient má za sebou infarkt a vysoké riziko další příhody, takže absolutní přínos je u něj jiný než u člověka, který jen viděl zvýšený cholesterol na papíře. Praktický lékař vedle toho váhá u sportovce s mírně vyšším číslem. Nechce léčit laboratoř. Klinický farmakolog se ptá na další tablety, na játra a na enzym, který lék v těle teprve zapíná. Sestra říká, že si lidé stěžují na svaly. Pacient chce jednu větu. Tohle vás ochrání.

Tu větu studie obvykle nedá. Dává rozdíl mezi skupinami. Recept, relativní pokles a šance, že pomůže právě tomuhle člověku, jsou tři různé údaje. Studie může být metodicky poctivá a její průměr se na jedno tělo přenáší jen s výhradou. Záleží na diagnóze, na výchozím riziku, na dalších nemocech, na lécích, které už člověk bere, a na době, po kterou se sledovalo.

Velký relativní rozdíl přitom může být malý absolutní přínos. Relativní zázrak může být absolutní kapka. Pacient nesedí v průměru studie. Sedí ve svém těle.

Randomizované studie jsou základní nástroj, jak odhadnout účinek léku. Medicína založená na důkazech, jak ji popsal Sackett s kolegy, k tomu ale přidává ještě dvě věci. Klinickou zkušenost a hodnoty pacienta. Samotný graf nestačí.

Výsledek studie je rozdíl skupin. Uvnitř průměru jsou lidé s velkým prospěchem, lidé s malým, lidé bez měřitelné odezvy a lidé, kterým lék ublíží, aniž by jim pomohl. V okamžiku, kdy lékař podepisuje recept, neví, do které skupiny tenhle člověk patří. Standardy pro popis studií proto žádají, aby se důkaz vykládal i s mezemi. Ne jako jistotu.

Klinické studie navíc lidi vybírají. Kdo má víc nemocí najednou a bere hodně léků, v běžné ordinaci je častý a ve studii může chybět. Průměr z užší skupiny se na širší ordinaci nepřenese sám.

Farmaceutická komunikace i titulky přitom mluví hlavně relativním snížením. Gigerenzer s kolegy ukázal, že pacienti, novináři i lékaři takové číslo přeceňují, když neznají výchozí riziko a absolutní rozdíl.

Příklad je prostý. Bez léku dostanou příhodu 2 lidé ze 100. S lékem 1 člověk ze 100. Zpráva zní, že lék snižuje riziko o 50 procent. Fakt je, že absolutní snížení je jeden procentní bod. Poctivé číslo potřebuje pět údajů. Jaká

událost. Jaká populace. Jaké období. Jaké výchozí riziko. Jaký absolutní rozdíl.

NNT je převrácená hodnota absolutního snížení rizika. Říká, kolik lidí je třeba léčit po danou dobu, aby jeden získal sledovaný prospěch. Není to vlastnost molekuly. Když se změní výchozí riziko, změní se i NNT. Stejná tableta má u člověka po infarktu jiné číslo než u člověka s nízkým rizikem a stejným laboratorním nálezem.

Cochraneova recenze statinů v primární prevenci uvádí pro celkovou úmrtnost poměr šancí 0,86 a pro složené kardiovaskulární příhody relativní riziko 0,75. Z těchto relativních ukazatelů samo o sobě nejde spočítat osobní absolutní přínos ani jedno univerzální NNT. Chybí výchozí riziko a doba sledování.

Sekundární prevence po prodělané příhodě a primární prevence u člověka bez známého onemocnění nejsou jedna situace. NICE u osob bez prokázaného onemocnění pracuje s odhadem desetiletého rizika a chce informovanou debatu o absolutním přínosu i o škodách. U sekundární prevence výpočet rizika stejným způsobem nevyžaduje. Cholesterol Treatment Trialists' Collaboration v metaanalýze 28 studií našla snížení závažných cévních příhod napříč věkovými skupinami. Pro primární prevenci u lidí starších 75 let je přímé evidence míň.

Laboratorní pokles cholesterolu je užitečný mezičlánek. Není to konec, kvůli kterému člověk lék bere. Léčit číslo a léčit událost, které se člověk bojí, není totéž.

V ordinaci se navíc sčítají tři děje, které molekula nevysvětlí. Člověk přichází, když je mu nejhůř, a mnoho akutních stavů pak poleví samo. Očekávání, rituál a vztah mají měřitelnou stránku, kterou popisuje výzkum placeba. A negativní očekávání může přispět k tomu, že symptom člověk opravdu cítí. Z příznaku a z jeho načasování se na dálku příčina nepozná. Podezření na nežádoucí účinek patří lékaři a dá se hlásit SÚKL. Hlášení je bezpečnostní signál. Není to automatický důkaz, že lék příznak způsobil.

Clopidogrel je prokázaný příklad toho, že recept není osud molekuly. Je to proléčivo. Účinkuje až poté, co ho aktivují enzymy, mimo jiné CYP2C19. Mega a kolegové ukázali, že nositelé aspoň jedné alely se sníženou funkcí, zhruba 30 procent lidí, měli nižší expozici aktivnímu metabolitu a slabší útlum destiček. V souboru pacientů s akutním koronárním syndromem měli vyšší výskyt kardiovaskulárních příhod.

Identický recept tedy není identická cesta látky tělem. Kde existuje ověřený test a kde selhání stojí třeba stent, je genetika další vrstva účinku. Ne ozdoba. Vedle ní rozhoduje věk, ledviny, játra, další léky a to, jestli člověk tabletu vůbec bere.

Čím víc se léčí rizika místo nemocí, tím víc se do léčby dostávají lidé, jejichž absolutní prospěch je malý a škoda reálná. Na to upozorňuje Welchova kniha o naddiagnostice. ÚZIS umí ukázat spotřebu léků. Spotřeba sama

neříká, komu lék pomohl.

Kirsch a kolegové vzali data, která výrobci předložili americkému úřadu k registraci čtyř antidepresiv. Rozdíl proti placebu rostl s tím, jak těžká deprese na začátku byla. U mírnějších stavů byl malý. Hranice klinické významnosti dosahoval až na horním konci velmi těžké deprese.

To není věta, že antidepresiva nefungují. Cipriani a kolegové v síťové metaanalýze 21 antidepresiv zjistili, že všechna byla v akutní léčbě velké depresivní poruchy účinnější než placebo. Průměr tedy závisí na populaci a na měřítku. NICE u méně závažné deprese nedoporučuje antidepresivum rutinně jako první volbu. U závažnější nabízí víc možností. A lék se nemá svévolně vysadit. Dávka se obvykle snižuje postupně.

U akutní bronchitidy je obrázek zase jiný. Cochraneova recenze našla omezený klinický přínos antibiotik a víc nežádoucích účinků. Rozhoduje diagnóza a to, jestli je původce vůbec bakterie, na kterou antibiotikum míří. Obecná věta, že antibiotika fungují, nebo že nefungují, tu nemá co dělat. NNT dává smysl jen pro přesně určenou populaci, léčbu, výsledek a dobu.

Elwyn a kolegové popsali rozhovor ve třech krocích. Říct, že existuje volba. Popsat možnosti. Pomoci člověku pojmenovat, co pro něj znamená prospěch a co škoda. Etický kodex České lékařské komory staví informovaný souhlas a autonomii pacienta do jádra profese.

Rozhovor má pokrýt výchozí riziko, očekávaný absolutní přínos, časté i závažné škody, rozumné alternativy a plán kontroly. Autorita se tím neztrácí. Ztrácí se jen autorita, která stála na jistotě, jakou data neměla.

U jednotlivce navíc nevidíme, co by se stalo bez léku. Když příhoda nenastane, nevíme, jestli jí zabránila tableta, nebo by nenastala stejně. To není důvod léčbu zahodit. Je to důvod neříkat „zachránilo vás to“, když to u jednoho člověka nejde ověřit.

Bezpečný plán vzniká s tím, kdo lék předepisuje. Jaká je indikace a cíl. Jaký je výchozí stav. Jaký je časový horizont. Jaké signály hlídat. Kdy se rozhodne znovu. NICE u statinů uvádí kontrolu lipidů a jaterních transamináz za dva až tři měsíce. U antidepresiv jsou intervaly jiné. Pacient nemá předepsaný lék sám měnit ani náhle vysadit.

Vhodná léčba není ta s nejvyšším relativním procentem v titulku. Má sedět na indikaci a riziko konkrétního člověka, mít přijatelný poměr přínosů a škod a mít jasný plán, jak se nejistota bude kontrolovat. Otázka do ordinace proto zní: pro koho máme důkaz, jak velký je očekávaný absolutní přínos, co zůstává nejisté a jak se léčba bude hlídat?

- Sackett a kol. (1996). Evidence based medicine: what it is and what it isn't. BMJ.

- Gigerenzer a kol. (2007). Helping Doctors and Patients Make Sense of Health Statistics.

- Taylor a kol. (2013). Statins for the primary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Review.

- Mega a kol. (2009). Cytochrome P-450 Polymorphisms and Response to Clopidogrel. NEJM.

- Kirsch a kol. (2008). Initial Severity and Antidepressant Benefits. PLOS Medicine. Cipriani a kol. (2018) v The Lancet. NICE NG238 a NG222.

Původně publikováno na jinykontext.cz: https://jinykontext.cz/clanek/lek-nejistota-a-sdilene-rozhodovani