Podáno pro laiky: Brufen a zapít rumem? aneb Metabolismus léčiv

Můj otec od mládí trpěl skandinávskou formou Bechtěrevovy nemoci (Morbus Bechtěrev - revmatické onemocnění páteře a kloubů, přičemž skandinávská forma Bechtěrevovy nemoci postihuje periferní klouby). A s ohledem na toto onemocnění se můj otec musel v prvé řadě naučit žít s bolestí, a s bolestí prožil podstatnou část svého života. Své nemoci říkal soudruh Bechtěrev, přičemž na soudruha Bechtěreva vymýšlel různé finty a taktiky a ve své nemoci se jakžtakž časem naučil „chodit“. A protože to byl od přírody humorista, který si život uměl krásně užívat, neznalého člověka by na první pohled ani nenapadlo, jakým trápením si můj tatínek v životě procházel.

Jednou ze strategií v otcově boji proti Bechtěrevovi bylo jeho občasné zapíjení některých léků alkoholem, nejčastěji rumem, ne moc, ale trošku. Měl to vyzkoušené a věděl, jak na to a kdy na to. Má maminka, lékařka, to ovšem ráda neviděla. Otec, jsa maminkou nejen přistižen, ale i notně poučován, celou konverzaci vždy utnul tím, že ho nikdo o jeho nemoci poučovat nebude. A aby maminka měla alespoň poslední slovo, nikdy neopomněla dodat své oblíbené, „tak si dělej, co chceš“.

Lékaři, tedy aspoň někteří (a věřím, že má maminka k nim nepatří), se rádi holedbají ve svém dominantním postavení vůči pacientovi, v domnění, že jsou přece dostatečně školení na to, aby svého pacienta poslouchat nemuseli – tedy poslouchat pacienta, když jim o své nemoci vypráví. Ale uznávám, že poslouchat pacienta, kterak kombinuje léky s alkoholem, musí znít děsivě uchu snad každého soudného lékaře. A abych dodala, byla jsem to i já, kdo považoval kombinaci léků s alkoholem za veskrze nemístnou, avšak do doby, než jsem se i já stala „školenou“ (vystudovala jsem molekulární biologii a genetiku) a svého otce tak pochopila. Tedy pochopila princip celé té věci. A o tom vám chci napsat v tomto článku. Ovšem, že bych doporučovala kombinaci léků s alkoholem, zavčasu zdůrazňuji, že nikoliv.

Řeč bude o biotransformačních mechanismech v našem organismu, způsobu detoxikace cizorodých látek (tzv. xenobiotik), které se do našeho organismu dostávají, a aktivitě cytochromů P450, tj. enzymů, které se na těchto procesech podílejí zejména.

Xenobiotika jsou látky organizmu cizí, tedy jsou to pro naše tělo látky přirozeně nevyužitelné a nepotřebné a jako takové se tyto látky organismus snaží ze svého těla co nejrychleji a nejelegantněji dostat ven (to jest především je vymočit). Důvod je prostý, všechny tyto látky organismus vnímá jako potenciálně nebezpečné, takže raději „pryč s nimi“. Toť velí naše tělo.

Xenobiotika se do našeho těla dostávají třemi způsoby, a to trávicím a dýchacím ústrojím (jíme, pijeme, dýcháme) a absorbujeme je pokožkou (otíráme se). Pro likvidaci xenobiotik je náš organismus vyzbrojen celým arzenálem příslušných chemických látek (ty klíčové jsou enzymatické povahy). Tyto látky v našem těle, když si je představíme, se buď potulují krevním řečištěm, nebo vyčkávají uvnitř buněk či sedí na jejich povrchu. Například, s velikou oblibou vysedávají na membránových strukturách, pro ty znalejší uvádím membrány mitochondrií, cytoplazmatickou membránu, endoplasmatické retikulum, případně jsou v mezibuněčném prostoru, anebo jsou našim tělem „na zakázku“ zrovna vyráběny. A pokud jsou tyto látky už na svých pozicích, tak buď čekají na pokyn k akci či už přímo konají. Protože pro ně, rozkaz zní vždy jasně: zlikvidovat diverzanta.

Ačkoliv biotransformační procesy probíhají v podstatě ve všech našich orgánech, hlavním biotransformačním, tj. detoxikačním orgánem nejsou nic jiného než naše játra. Játra na škodliviny fungují jako takový „cedník“ s tím, že do jater xenobiotika doputují krevním řečištěm, játra xenobiotika „vychytají“ a chemicky pozmění. A právě chemická úprava xenobiotik je klíčovou součástí celého procesu, s tím, že alfou a omegou chemické úpravy je učinit xenobiotikum co nejlépe rozpustné ve vodě, a to tak, aby se xenobiotikum mohlo snadno „rozpustit“ v naší moči (přesněji, mohlo se stát její součástí), a my tak xenobiotikum mohli prostřednictvím naší moči z těla vyloučit.

Pro zvídavější si teď dovolím uvést pár detailů. Tak, aby bylo xenobiotikum dobře rozpustné ve vodě, musí být jeho molekula dostatečně polární (chemická polarita znamená, že molekula má kladný a záporný pól). Zajištění polarity a tím rozpustnosti xenobiotika je umožněno chemickou reakcí, při níž se do molekuly xenobiotika zavádí atom kyslíku a kolem něj se pak vytváří polární chemická skupina (např. -OH či -COOH). Polarita se ještě posléze navýší další chemickou reakcí (pro zvídavější uvádím, že se jedná o konjugaci s nízkomolekulárními látkami, jako je glutation či kyselina glukuronová), případně, dochází ještě k dalším reakcím, ale detaily již ponechme stranou. Takže, pokud si to shrneme, aktivita biotransformačních mechanismů vede k vychytání cizorodých látek, pozměnění jejich chemické struktury s cílem tyto látky snadno rozpustit ve vodě a prostřednictvím moči tyto látky z těla dostat ven, a to, pokud možno, co nejrychleji a nejefektivněji.

Nejdůležitějším biotransformačním systémem je systém s poněkud parádnickým jménem, a je jím systém cytochrom P450. A právě s cytochromy P450 se již konečně dostávám k meritu věci. Cytochromy P450 se totiž významnou měrou podílejí na metabolismu léčiv. Protože, ano, čtete správně, léčivo je z pohledu našeho organismu nebezpečným diverzantem také.

Cytochromy P450 (ve zkratce CYP450) jsou enzymy zodpovědné za zmiňované zabudovávání kyslíku do molekuly xenobiotika, usnadňují tedy rozpuštění xenobiotika ve vodě a jejich vyloučení z našeho těla. Nicméně, krom krásného názvu, jsou CYP450 rovněž krásným příkladem genetického polymorfismu, tedy genetické různorodosti v populaci. Tedy toho, proč jsme jako jedinci mezi sebou tak odlišní. A to je informace veskrze klíčová pro vysvětlení celé věci.

Za prvé, CYP450 jsou v našem genomu kódovány ne jedním genem, ale mnoha geny, konkrétně každý z nás má pro tyto enzymy 57 genů, a navíc, mnoho z těchto genů existuje v mnoha různých variantách, tzv. alelách, které po různu kolují mezi námi lidmi. Jednotlivé alely pak určují, jak přesně bude vypadat a fungovat daný protein, který je daným genem, konkrétně jeho alelou, kódován a buňkou vyráběn.

Pokud by někdo tápal v tom, jaký je rozdíl mezi genem a alelou, tak zjednodušeně vysvětleno: všichni máme gen pro barvu oka, ale u někoho se podle toho genu vyrábí modrý pigment (konkrétní forma genu, tj. jeho alela kóduje modrý pigment), u druhého člověka ten stejný gen vyrábí hnědý pigment (konkrétní forma genu, tj. jeho alela kóduje hnědý pigment).

Z obecného pohledu můžeme alely u CYP450 kategorizovat na rychlé, superrychlé, střední, pomalé či super pomalé. Podle typu alel se u daného jedince pak v buňce vyrábějí rychlé, super rychlé, střední, pomalé či super pomalé enzymy CYP450 a tomu odpovídá i rychlost odbourávání cizorodých látek, a tedy i léků v těle daného jedince.

Pokud má daný člověk pomalé alely, proces biotransformace je pomalý, a tím léku trvá delší dobu, než ho organismus odbourá a vyloučí z těla. A tedy, takovému člověku teoreticky stačí menší dávka léku, než je potřeba u jedince se superrychlou alelou, která lék odbourá super rychle. Samozřejmě záleží na typu léku, protože různé druhy léků mohou být rozpoznány rozdílnými CYP450. Pro ty, kteří uvítají detailnější informaci, doplňuji, že z hlediska systému cytochromu P450 je nejvíce léčiv biotransformováno prostřednictvím izoenzymu CYP3A4 (30 % všech léčiv), CYP2D6 (20 % všech léčiv) a CYP2C (10 % všech léčiv).

Dovedu si živě představit, že asi v tuto chvíli dumáte nad tím, jaké alely asi máte vy, jestli super rychlé, či super pomalé nebo jaké vlastně. A vsadím se, že každý z vás teď určitě, ale určitě touží mít právě ty super rychlé alely. Že ano, že jsem to uhádla? Ovšem, to, jaké alely skutečně máte, tak to je velmi těžké odhadnout a vůbec zjistit, jak tedy vysvětlím za chvíli. A k vašemu přání mít alely super rychlé, tak k tomu se také ještě vrátím.

Vaše alely jste si pro sebe a potažmo vaše geny losovali v momentě, kdy jste si vybírali vaše rodiče (biologické, pochopitelně). Alely pro vaše geny jste zdědili po rodičích (pozn., technicky vzato, dědíme alely; naproti tomu geny nedědíme, protože soubor všech genů máme všichni stejný; a ten, komu nějaký gen náhodou chybí, už o tom bohužel dávno ví).

Avšak, co se týče našeho losování v systému CYP450, tak to je loterie vskutku veliká: máme 57 genů, řada z nich vykazuje genetický polymorfismus (má celou řadu různých alel), každý z nás má dva rodiče a každý rodič měl pro nás k obdarování, pro každý z těch našich 57 genů, až dvě různé alely, s tím, že jsme si od každého rodiče mohli vybrat jen jednu alelu. Tedy, pokud to shrnu, možných alelických kombinací ve vašem systému CYP450 je opravdu hodně. A co se týče léků, tak k té různorodosti je tu ještě jeden přídavek, a to, že různé léky mohou být metabolizovány různými typy CYP450.

Jak už jsem nastínila, v lidské populaci k řadě genů CYP450 koluje celé spektrum jejich alel, avšak některé alely jsou mezi lidmi velmi běžné, jiné jsou naopak méně časté, vzácnější až velmi vzácné. A z toho vyplývá to, že množství léčiva, které se obyčejně pacientům podává, je, zjednodušeně řečeno, „kalibrováno“ na nějaký průměrný vzorek populace, tedy na ty nás obyčejné, většinové, vskutku nezajímavé jedince. A může se stát, že naopak ti vzácní jedinci, ti se vzácnými alelami, ve standardně podávaném množství léku zohledněni nejsou. Tedy, u pacienta, který má například vzácnou, ale super rychlou alelu, účinek běžné dávky léčiva je nedostatečný, jinými slovy, lék mu na jeho zdravotní potíže nefunguje optimálně, protože se z těla příliš rychle vyloučí. A naopak to platí taky. Dotaz – chcete být ještě ojedinělí?

Když to shrnu, na základě genetického polymorfismu CYP450 se odezva pacientů k podávaným lékům může značně lišit, jeden pacient je k léčivu citlivější, jiný pacient naopak netečný. Tedy, někomu lék funguje skvěle, jinému stejný lék nijak zvlášť. Samozřejmě, nemusí to platit u každého léku, ale u některých může či platí.

„A kde je ten rum?“ ptáte se asi teď. Ano, „rum“, to je na tom to nejzajímavější. A protože se jedná nejenom o ten rum, problematika je to ještě mnohem zajímavější. Myslím, že se teď máte na co těšit, protože teď už se pomalu ale jistě dostáváte na úroveň samotné aktivity genů, a co víc, v reflexi vašeho každodenního života. Ano, světe div se!

Aktivita genů se správně označuje jako genová exprese, a to, jakou měrou jsou jednotlivé geny CYP450 aktivní (jak hodně či málo se z nich dané enzymy vyrábí) je ovlivňováno celou řadou faktorů. Ty faktory jsou jak zevní, tak vnitřní. Co se týče vnějších faktorů, míra genové exprese jednotlivých CYP450 může být ovlivněna věkem, pohlavím, tedy našimi hormony, a to nejen hormony pohlavními, ale celkově endokrinním nastavením (např. dobře se ví o estrogenu, progesteronu, glukokortikoidech, růstovém hormonu, hormonu štítné žlázy), dále našim fyziologickým nastavením (např. těhotenstvím, pubertou), různými patologickými situacemi jako jsou stres, chronická či akutní onemocnění (zejména zánětlivé procesy), nebo třeba také hladinou cholesterolu, a tak dále a tak dále.

Z vnějšího prostředí na aktivitu CYP450 působí například cirkadiální rytmy (střídání dne a noci) či různé chemické látky, které se do našeho těla z vnějšího prostředí dostávají. K takovým látkám patří nejenže alkohol a chemické látky z potravy (z pohledu potravní skladby jsou nejvýznamnější polyfenoly, především flavonoidy, které jsou zastoupeny především v některém ovoci, zejména citrusovém, dále zelenině, bylinkách, koření, kávě, čaji, čokoládě, vínu), ale také různé pesticidy či chemické látky využívané v kosmetice či úklidové chemii, nejrůznější chemické polutanty z vnějšího ovzduší, apod.

Ano, toto všechno ovlivňuje dlouhodobě ale i jen momentálně rychlost a efektivitu degradace škodlivin a léků. A věřte mi, že vliv některých z uvedených faktorů, může být závratný a nevyzpytatelný, viz dále.

Jistě, kapitolkou samou o sobě jsou tak zvané mezilékové interakce. O nich jste možná slyšeli, alespoň zpovzdálí. Míra genové exprese CYP450 může být, a v některých případech je a velmi výrazně, ovlivňovaná léky. Některé léky aktivitu CYP450 výrazně zesilují, jiné výrazně zeslabují, což samo o sobě problémem být nemusí, ovšem do chvíle, než začneme kombinovat některé léky dohromady. Protože nevhodnou kombinací léků se nám díky posílení aktivity některého z CYP450 jedním lékem (třeba lékem XY), vyruší účinek druhého léku (třeba VZ), a to proto, že lék VZ je zrovna metabolizován CYP450, jehož exprese je posílena díky léku XY. Výsledkem je to, že lék VZ je z těla příliš rychle odbourán a na náš zdravotní problém nezafunguje, jak by měl. V horším případě, a může to být případ tragický, přímo fatální, se hladina jednoho léku nepřiměřeně zvýší. A když píšu nepřiměřeně, neznamená to jenom jednou, dvakrát, ale ty hodnoty mohou být až tisícinásobné. A to je pak znát. Jedna tabletka nebo tisíc tabletek?

Zmiňovala jsem se také o flavonoidech, látkách, velmi často přítomných v ovoci, bylinkách, čaji. Tyto látky ovlivňují, a některé velmi výrazně, expresi CYP450 a zejména těch, které se podílejí na metabolismu léčiv. Známým příkladem je třeba grapefruit, který, pravděpodobně skrze derivát bergamotinu, může metabolismus některých léků ovlivňovat až enormním způsobem. Dalším, neméně slavným příkladem je třezalka.

A ten můj slíbený bonus? Nebojte, mám ho tady pro vás schovaný. Mým bonusem pro vás je informace, že co se týče mezilékových interakcí, existují webové stránky, kde si můžete vaše léky prověřit, zda ve svém boji o vaše blaho náhodou spolu příliš nesoutěží. Namátkou, jsem vybrala webovou stránku, jejíž odkaz je zde: https://www.drugs.com/drug_interactions.html

Pokud byste chtěli aplikaci vyzkoušet, tak upozorňuji, že do příslušného políčka je nutno napsat ne komerční název léčiva, jako např. Brufen, ale jeho účinnou látku (viz příbalový leták každého léku). Takže v případě Brufenu to je ibuprofen. A protože jsem si aplikaci při psaní článku pro vás otestovala, a to přímo na Brufenu, přináším vám výsledky tohoto mého šetření. Tedy, je známo 393 interakcí mezi ibuprofenem a dalšími léky, dále 13 interakcí s onemocněními, interakce s alkoholem a 2 interakce s potravinami. Z celkového počtu, se jedná o závažné interakce v 96 případech, 282 případů je středních a 15 je lehkých. O jaké konkrétní léky, nemoci a potraviny se jedná, si již můžete dohledat sami.

A než skončím, ještě pár doporučení na závěr

1. Léky berte tak, jak vám to lékař či lékárník doporučí. Nikdy sami od sebe neexperimentujte. Čtěte příbalové letáky. Ovšem také, snažte se najít lékaře, který je ochoten vám naslouchat.

2. Na léky nikdy nepijte alkohol. Někdy to může být nebezpečné. A to, že to můj tatínek dělal, tak na to zapomeňte. Protože, nikdy nevíte…chcete jen jednu tabletku, nebo radši byste rovnou stovky?

3. Pokud užíváte léky, případně i antikoncepci, opatrně s grapefruitem a třezalkou.

4. Důvěřujte, ale prověřujte, a to se týká vašeho lékaře a mezilékových interakcí. Bohužel znám případ, kdy meziléková interakce zohledněna nebyla a skončilo to tragicky.

5. Žijte zdravě a usmívejte se. A usmívejte se hodně.

A do nebe zdravím svého tatínka. Věřím, že se tam má teď dobře. Jednak už ho nebolí ty jeho klouby, a taky, má určitě radost, že už konečně ví, jak to s tou biotransformací léčiv je, když si to teď společně s vámi mohl přečíst.

„Tak,“ jak by řekla naše profesorka biologie na gymnáziu, „to by bylo ode mě pro dnešek všechno“. Příště bych vám napsala něco pěkného o azbestu, a pokud si to budete chtít přečíst, bude mi ctí.

A mějte se hezky!

Autorka je vědeckou pracovnicí na Akademii věd ČR a rovněž vysokoškolskou pedagožkou. Vystudovala molekulární a buněčnou biologii, genetiku a genové inženýrství. Se svým výzkumným týmem se zabývá výzkumem molekulárních mechanismů stárnutí, výzkumem telomer a genotoxikologií.