Posun v léčbě rakoviny? ADC léky nabírají na síle

Stále větší část trhu protinádorové léčby si v posledních letech ukrajují tzv. konjugáty protilátka-léčivo, neboli ADC (z angl. Antibody-Drug Conjugate). Od uvedení „otce“ všech těchto systémů, gemtuzumabu ozogamicinu (Mylotarg) uběhlo 26 let. Za tu dobu bylo postupně schváleno celkem 22 dalších léků na stejném principu. Samotný nárůst množství těchto léků na trhu přitom neustále zrychluje. Zatímco druhého léku na bázi ADC se svět dočkal až po 11 letech od uvedení Mylotargu, jen v posledních 3 letech přibylo celkem 8 nových ADC.

ADC léky se skládají z protilátky, spojky a léčiva (neplést léčivo a lék, léčivem je v tomto kontextu myšlena malá molekula, která zajišťuje klíčový úkon – smrt nádorové buňky, kdežto lékem je myšlen hotový konjugát).

Protilátky jsou známé svou rolí v adaptivní imunitě, ale jejich vlastností lze využít i v onkologii. Zjednodušeně se jedná o bílkovinu připomínající tvar písmene „Y“, která má na každém ze dvou ramen tohoto písmene chemicky velmi specifickou oblast. Tato oblast je jakýsi důlek, do kterého dobře zapadá jen jedna konkrétní molekula nebo struktura a je v této oblasti silně stabilizována. Často je tento mechanismus přirovnáván k zámku a klíči. Protilátka obsahuje dva stejné zámky, jejichž klíčem – antigenem – může být v principu jakákoli struktura. Kupříkladu povrchová bílkovina viru, sacharidová jednotka bakterií, nebo jiná povrchová struktura třeba i vlastních buněk (to může vést k autoimunitním onemocněním). Důležité je, že protilátka se na svůj cíl („klíč“) váže a že jsme schopni laboratorně vytvořit protilátky proti téměř jakémukoli antigenu. Tedy i antigenům typických pro rakovinné buňky.

A léčivo? Tím je molekula, která dokáže zastavit růst nádorových buněk. Tedy molekula, která je pro buňky toxická. Pro ADC systémy se volí silně toxická léčiva, aby byl jejich efekt dostatečný i při malém počtu dopravovaných molekul. Dané léčivo je na protilátku připevněno pomocí spojky, která je obvykle štěpitelná, např. pomocí vnitrobuněčných enzymů. Díky tomu se toxické molekuly uvolní až v prostoru cílové buňky, a ne náhodně v těle.

Celý ADC systém si lze tedy představit jako pečlivě sestrojenou raketu: několik malých, ale silných náloží připevněných pomocí nosníků na naváděnou střelu.

Pro pochopení problematiky přípravy léků na zhoubná onemocnění je potřebné pochopit, s čím se to vlastně setkáváme. Zásadním problémem při léčbě rakoviny je to, že rakovina jsme my. Nejedná se o žádný cizí patogen, jako je to v případě virových nebo bakteriálních onemocnění, ale o naše vlastní buňky. Pouze poškozené. Cílit na něco, co je tak blízké „nám“, abychom nám neublížili, je přitom velmi těžké.

Poškození nádorových buněk spočívá ve změně DNA – mutaci. Poškodí se geny zodpovědné za hladký průběh životního cyklu buňky a ta se následně „utrhne ze řetězu“. Ztratí schopnost limitovat svůj růst a dělení, a pořád je nastavená na „zapnuto“. Je to něco jako kdyby se v domě porouchal regulátor topení a začal by topit na maximum – bez ohledu na naše otáčení uzávěru, aktuální teplotu v domě nebo ceny energií.

Aby k tomu došlo, musí selhat mnoho kontrolních mechanismů, kterými lidské tělo disponuje. Chyby v DNA během buněčného dělení totiž nejsou nijak výjimečné a tělo je na ně připravené. Naprostou většinu chyb dokáže buňka detekovat a následně opravit. V extrémních případech dokáže i samu sebe odsoudit k zániku tzv. apoptózou, pokud vyhodnotí, že je poškození DNA příliš velké (příkladem může být spálení od slunce a následné loupání kůže).

Pokud ale chyby v DNA kontrolám uniknou (ve výsledku se neopraví zhruba jedna ze sta tisíc, pokud neuvažujeme externí modifikaci DNA) a těchto chyb se nahromadí dostatek, navíc v klíčových genech (na tzv. onkogenech a tumor-supresorových genech), tak vzniká poškozená, ale žijící buňka – nádorová. A to je problém.

Samotná mutace je sice náhodný jev (kde a kdy k ní dojde, je věcí náhody), ale její pravděpodobnost lze určitým způsobem korigovat. Příjem karcinogenních látek (kouření, alkohol apod.) ovlivnit můžeme, a tím i množství mutací, které způsobí. Jestli ovšem tyto mutace budou v klíčových genech a nádor vytvoří, v rukou náhody stále zůstává.

Máme tedy buňku, která mutuje, rychle se dělí a další mutace si příliš nekontroluje. Co je výsledkem? Lokální darwinovská evoluce. Přežijí a nejvíce se rozšíří ty buňky, které mutacemi získají vlastnosti pro růst výhodné. Tím může být ještě menší kontrola životního cyklu, syntéza enzymů urychlujících metabolismus nebo vystavení určitých povrchových receptorů.

Abychom mohli nádor léčit, potřebujeme jeho buňky nějakým způsobem rozeznat od zdravých buněk, a tohoto odlišení následně využít. Konvenční cytostatika využívají toho, že se nádorové buňky dělí rychleji, než ty zdravé. Zasahují do kopírování DNA nebo do samotného dělení, a proto škodí všem rychle se dělícím buňkám.

Bohužel nádorové buňky nejsou jediné rychle rostoucí buňky v těle. Rychle se obnovují i buňky sliznic, vlasové folikuly nebo buňky kostní dřeně. Cytostatika tak poškozují ve značné míře i zdravé tkáně. To způsobuje vedlejší účinky, od vypadávání vlasů, zvracení a celkové ochablosti až po selhání orgánů v krajních případech. Často se tedy balancuje na hraně mezi účinností léčby a toxicitou samotného léku.

I přes to, že nádorové buňky jsou naše vlastní buňky, tak lze přeci jen nalézt určité odlišnosti. Jednu odlišnost jsme již zmínili – rychlost růstu. Abychom se vrátili k ADC lékům, pro ně je klíčová jiná odlišnost – povrchové struktury na nádorových buňkách. Každá buňka (zdravá i nemocná) má na svém povrchu proteiny, které zajišťují její komunikaci s okolím, transport živin apod. Do této komunikace patří i signalizace růstu. Aby buňka byla schopná takové signály přijmout, musí mít na signální molekuly (např. hormony) nějaký přijímač – receptor.

Nádorové buňky proto přišly s jednoduchou „fintou“. Receptorů podporujících růst vystavují na svém povrchu násobně víc a celkem tak z krve a okolí přijmou násobně víc signálů, energie, hmoty… A právě toho využívají ADC léky. Protilátka v ADC má velkou afinitu k vybraným receptorům, naváže se na ně a dopraví tak léčivo do cílové – nádorové tkáně. Častým mechanismem je zde tzv. internalizace, receptor i s celým ADC se „spolkne“ dovnitř buňky, v buňce enzymy rozštěpí spojku a uvolní se léčivo, které danou buňku zahubí. A cílem nemusí být jen receptor, ale téměř jakákoli povrchová struktura typická pro daný nádor.

ADC léky nejsou zázračná zbraň. Cíl, na který protilátka míří, mají často i zdravé buňky, jen v menším množství, spojka se občas rozpadne dřív, než má apod. Vedlejší účinky proto stále existují, i když mohou být jiné než u klasické chemoterapie. Vědci je řeší různými protilátkami, stabilnějšími spojkami i novými typy léčiv. A právě tímto směrem se ubírá i výzkum v Ústavu makromolekulární chemie AV ČR, kde ADC systém obohacují o polymer, a vzniká tzv. APDC systém (z angl. Antibody-Polymer-Drug Conjugate). Výzkum tuzemských vědců si klade za cíl připravit systém s výrazně vyšším množstvím léčiva dopravovaného jednou protilátkou, kde polymer hraje roli nosiče.

Rakovina jsme my, a proto je tak těžké ji zasáhnout, aniž bychom zasáhli sami sebe. ADC jsou jedním z nejslibnějších pokusů zamířit přesněji. Na trhu je jich už přes dvacet, další stovky kandidátů čekají ve vývoji, a s každým novým lékem se učíme, jak správně vybrat cíl, spojku i nálož. Mylotarg, otec celé rodiny, potřeboval 11 let na to, aby dostal sourozence. Dnes jich přibývá každý rok i několik.

(1) 23 Approved ADCs Worldwide: The Ultimate Guide (Updated 2026) - Huateng Pharmaceutical CO Ltd. https://us.huatengsci.com/news/show/1719.html

(2) He, J.; Zeng, X.; Wang, C.; Wang, E.; Li, Y. Antibody–Drug Conjugates in Cancer Therapy: Mechanisms and Clinical Studies. MedComm 2024, 5 (8), e671. https://doi.org/10.1002/mco2.671

(3) Wang, R.; Hu, B.; Pan, Z.; Mo, C.; Zhao, X.; Liu, G.; Hou, P.; Cui, Q.; Xu, Z.; Wang, W.; Yu, Z.; Zhao, L.; He, M.; Wang, Y.; Fu, C.; Wei, M.; Yu, L. Antibody–Drug Conjugates (ADCs): Current and Future Biopharmaceuticals. J Hematol Oncol 2025, 18 (1), 51. https://doi.org/10.1186/s13045-025-01704-3

(4) Lidický, O.; Renešová, N.; Kudláčová, J.; Filipová, M.; Běláková, T.; Kovaříková, P.; Manakov, D.; Pankrác, J.; Dolníková, A.; Pokorná, E.; Klener, P.; Etrych, T. Antibody Polymer Drug Conjugates with Increased Drug to Antibody Ratio: CD38-Targeting Nanomedicines for Innovative Therapy of Relapsed Lymphomas. Journal of Controlled Release 2025, 384, 113876. https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2025.113876