Článek
Rok co rok se miliardy lidí po celém světě nakazí nejrůznějšími viry. Ve většině případů lidský imunitní systém tyto cizopasníky zlikviduje. Avšak v některých vzácných případech se viry mohou začlenit do genomu svého hostitele a stát se trvalou součástí jeho genetického dědictví. K tomu dochází, když virus pronikne do spermií, vajíček a embryí. Embryo pak nese kopii viru v každé své buňce včetně vajíček nebo spermií. Infekční retrovirus se mění v endogenní, takže se nešíří horizontálně mezi jedinci v populaci, ale vertikálně – z rodiče na potomka a dál do dalších pokolení.
Tento proces probíhá již miliony let, a proto dnes lidský genom obsahuje velké množství virové DNA. V našem genomu se nachází asi 100 000 úseků DNA pocházejících z retrovirů, což tvoří až 8 % celkového lidského genomu. To je násobně víc než geny kódující bílkoviny, které zaujímají jen 1,5 % genomu.
Pomáhají i škodí
Některé z těchto retrovirů jsou specifické pro člověka, jiné máme společné se šimpanzi nebo ostatními primáty. Endogenní retroviry mohou v genomu hostitele přetrvávat tisíce i miliony let. Například lidská DNA obsahuje mnoho takovýchto virových zbytků, které nás spojují s dávnými předky a jejich virovými infekcemi. Dlouhou dobu se považovaly jen za neškodné genetické smetí. Nedávné výzkumy však odhalily, že některé geny těchto retrovirů mohou být aktivní a ovlivňovat naše zdraví. V některých případech příznivě, ovšem v jiných naopak negativně.
Často je hranice mezi pozitivním a negativním vlivem na organismus velmi tenká. Příkladem může být Syncytin-1, bez kterého by se nevyvinula placenta. Tento protein byl však také nalezen v nádorových tkáních rakoviny prsu a karcinomu endometria (děložní sliznice).
Skryté spouštěče vážných chorob
V současnosti se elementy lidských endogenních retrovirů (HERV) kladou do souvislostí s řadou závažných onemocnění, jako jsou progrese infekce HIV, neurodegenerativní a autoimunitní poruchy, včetně roztroušené sklerózy nebo revmatoidní artritidy, a rovněž duševními nemocemi typu schizofrenie či bipolární porucha.
Předchozí studie naznačují, že HERV mohou vylučovat toxické sloučeniny nebo vyvolávat genetické mutace. Dvě další studie z nedávné doby zase dokládají, že aktivují buněčné dráhy u leukémie a rakoviny prostaty. Ačkoli samotná DNA endogenních retrovirů nemůže způsobit onemocnění člověka, vše nasvědčuje tomu, že fragmenty virů mohou zapínat okolní geny. Fungují tedy jako spínače.
Výzkum vedený Edwardem Chuongem z BioFrontiers Institute na University of Colorado v Boulder přinesl nové poznatky o roli endogenních retrovirů při nádorovém bujení. Chuongův tým analyzoval data týkající 21 různých typů rakoviny a zkoumal genetické sekvence od onkologických pacientů, které jsou veřejně dostupné. Vědci se konkrétně zaměřili na rodinu retrovirů označovanou jako LTR10, což jsou viry, jež infikovaly primáty zhruba před 30 miliony lety. Zjistili, že tyto retrovirové sekvence vykazují vysokou úroveň aktivity v širokém spektru rakovinných buněk, včetně rakoviny plic a tlustého střeva. U normálních nezhoubných buněk se tato aktivita neprokázala.
Studie publikovaná v časopise Science Advances naznačuje, že reaktivace endogenního retroviru LTR10 má zásadní vliv na přežití a množení rakovinných buněk. V nádorech působí tyto elementy jako patologické zesilovače, které podporují aktivaci onkogenů. Zdá se, že rakovina využívá zbytky retrovirů k tomu, aby pozměnila vzorce, podle nichž se informace obsažené v genech propisují do bílkovinné struktury.
„Naše studie ukazuje, že dnešní nemoci mohou být významně ovlivněny těmito prastarými virovými infekcemi, kterým donedávna věnovalo pozornost jen velmi málo vědců,“ uvedl hlavní autor studie Edward Chuong.
Klíč k léčbě rakoviny
V odhalení skrytého působení dávných virů se ovšem skrývá potenciál úspěšné léčby. Když totiž vědci použili nástroj pro úpravu genů CRISPR k vystřižení čili umlčení sekvencí HERV v rakovinných buňkách, zaznamenali pozoruhodné výsledky. Po eliminaci prvků LTR10 zmizely současně i nežádoucí geny, které podporují vývoj a růst rakoviny. Podobné výsledky byly zaznamenány také u pokusů provedených na myších, kde se odstraněním „přepínače“ LTR10 v nádorových buňkách vypnuly klíčové geny podněcující rakovinu, včetně genu XRCC4, o němž je známo, že se podílí na rezistenci vůči léčbě. Léčba zaměřená na zmenšení nádorů pak byla účinnější.
„Víme, že rakovinné buňky exprimují spoustu genů, které by neměly být zapnuté, ale nikdo pořádně neví, co je zapíná,“ poukazuje Chuong. „Ukázalo se, že mnoho spínačů, které je zapínají, pochází z těchto prastarých virů.“
Vědci z Coloradské univerzity objevili ještě další fascinující detail: endogenní retrovirus, který zkoumali, pravděpodobně zapíná geny v MAP-kinázové dráze. Jak známo, tato buněčná dráha je u mnoha druhů rakoviny narušena mutacemi, které způsobují její nadměrnou aktivitu. To vede k patologické genové expresi a nekontrolovanému růstu nádorových buněk. Studie naznačuje, že některé současné léky, známé jako inhibitory MAP-kinázy, mohou částečně působit tím, že deaktivují tento endogenní retrovirus. Tato zjištění otevírají nové možnosti pro výzkum rakoviny a strategie léčby.
Autoři studie poznamenávají, že jen tato jedna rodina retrovirů (LTR10) reguluje v MAP-kinázové dráze až 70 genů souvisejících s rakovinou. Různé linie pravděpodobně ovlivňují různé dráhy, které podporují různé druhy rakoviny. Tým se některými z nich hodlá zabývat příště.
Část záhadné skládačky
Ačkoli jsou „zombie viry“ poněkud podceňovaným zdrojem genetického vlivu u různých druhů karcinomu, studie vědců z CU Boulder neprokazuje, že by přímo vyvolávaly rakovinu. Naopak se zdá, že samotná rakovina tyto viry probouzí a dává jim možnost aktivovat další procesy, které podporují její odolnost a růst.
Vědci se domnívají, že jak lidské buňky stárnou, jejich genomová obrana slábne, což umožňuje dřímajícím virům se znovu probudit a přispívat ke zdravotním problémům.
Příčiny nemocí sice stále zůstávají záhadou, ale věda postupně odkrývá neznámé stránky lidské biologie, které s nimi souvisejí. Jak Edward Chuong poznamenává, endogenní retroviry nejsou celým příběhem, ale mohly by být jeho významnou součástí.
Zdroj:
Materiály poskytla Coloradská univerzita v Boulderu. Původní text napsala Lisa Marshallová.
Odkaz na časopis:
Joyner, Stacey M. Bagby, Lily L. Nguyen, Ben G. Bitler, Todd M. Pitts, Edward B. Chuong. Endogenní retroviry zprostředkovávají transkripční přepracování v reakci na onkogenní signalizaci u kolorektálního karcinomu. Science Advances, 2024; 10 (29) DOI: 10.1126/sciadv.ado1218
