Článek
V prvním díle se podíváme na lidi, kteří už prodělali infarkt nebo se léčí s anginou pectoris. Právě jim se často doporučují statiny, aby se předešlo další srdeční příhodě. Mluvíme o takzvané sekundární prevenci. Jak velkou ochranu ale ve skutečnosti léčba přináší? Ve studiích můžeme sledovat několik různých věcí. Kolik lidí v každé skupině prodělalo infarkt? Kolik jich zemřelo na ischemickou chorobu srdeční? A kolik jich zemřelo celkem, bez ohledu na příčinu?
Na začátku 90. let řada studií naznačovala, že při snížení krevního cholesterolu ubývá ischemických srdečních příhod. Méně jasné bylo, zda lidé na ně také méně často umírají – a zda žijí déle. V některých studiích sice ubylo úmrtí na ischemickou chorobu srdeční, zároveň ale přibylo úmrtí z jiných příčin. Dánský lékař a výzkumník Uffe Ravnskov, výrazný kritik cholesterolové hypotézy, ve svém článku z roku 1992 nejen zpochybnil důkazy o snížení úmrtnosti, ale také upozornil na častější citování studií s příznivými výsledky. Tyto námitky zaznívaly před zveřejněním výsledků prvních velkých studií se statiny. Jak se změnila situace s jejich nástupem?
Nejprve ale něco málo o tom, jak se prezentují výsledky studií. Představme si dvě skupiny po 1 000 lidech. V první skupině dostávají lidé placebo, v druhé lék. Za pět let umře na infarkt 30 lidí v první skupině a 21 ve druhé. Rozdíl je devět přeživších lidí z třiceti – to je 30 %. Můžeme prohlásit, že riziko úmrtí na infarkt je o 30 % menší. Pojďme se na to ale podívat z hlediska celé skupiny. Zatímco u placeba bylo riziko úmrtí 30 z tisíce – to znamená 3 %, ve statinové skupině to bylo 21 z tisíce – 2,1 %. Rozdíl mezi nimi je 0,9 procentního bodu. Na tisíc lidí tedy během pěti let připadlo o devět úmrtí na infarkt méně. Všechna tři vyjádření popisují stejný výsledek. U následujících studií budu uvádět, o kolik lidí z tisíce se skupiny lišily a za jak dlouhou dobu. Kde to bude důležité, přidám i výsledky obou skupin.
Další věc, kterou bych chtěla zmínit, je, že většina těchto studií byla (zcela nebo částečně) financována farmaceutickým průmyslem. Neznamená to automaticky, že výsledky nejsou platné, ale je dobré k nim přistupovat s určitou obezřetností.
Méně infarktů?
Začneme studií 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) z roku 1994 – první velkou studií, která měla za cíl zjistit, zda podávání statinů skutečně snižuje úmrtnost. Zahrnovala 4 444 pacientů ve věku 35–70 let, kteří měli anginu pectoris nebo prodělali infarkt. Celkový cholesterol po dietním opatření musel být 5,5–8,0 mmol/l. Účastníci byli rozděleni do dvou skupin: první užívala 20–40 mg simvastatinu denně, druhá placebo.
Co studie ukázala? Během přibližně pěti a půl roku prodělalo nefatální infarkt (tedy infarkt, který pacient přežil) 18,8 % pacientů s placebem a 12,6 % pacientů se simvastatinem. Na tisíc pacientů prodělalo nefatální infarkt přibližně o 62 lidí méně. Nižší byla i celková úmrtnost. Ve skupině s placebem zemřelo 11,5 % pacientů oproti 8,2 % ve skupině se simvastatinem. Zemřelo tedy přibližně o 33 lidí méně na tisíc léčených.
Podíváme-li se pouze na ženy, je obrázek méně jednoznačný. U žen užívajících simvastatin se vyskytlo méně závažných koronárních příhod, mezi které patřily nefatální infarkty i úmrtí na ischemickou chorobu srdeční. Celkem však zemřelo 27 žen ve skupině se simvastatinem a 25 ve skupině s placebem. Rozdíl v úmrtnosti ale nebyl statisticky významný. Studii 4S podpořila výzkumným grantem společnost Merck, která se také podílela na analýze dat.
Následovala pětiletá severoamerická studie CARE s pravastatinem z roku 1996 na 4 159 pacientech, kteří už prodělali infarkt. Průměrná vstupní hodnota LDL cholesterolu byla 3,6 mmol/l. Ve skupině užívající pravastatin bylo o 18 případů nefatálních infarktů na 1 000 léčených méně. Snížení koronárních úmrtí bylo statisticky nevýznamné (11 koronárních úmrtí méně na tisíc), stejně jako celkové snížení úmrtnosti (8 úmrtí méně na tisíc). Studie se zúčastnilo 576 žen. U nich bylo ve skupině užívající pravastatin o 48 případů nefatálních infarktů na tisíc léčených méně. Snížení koronárních úmrtí bylo statisticky nevýznamné (o 10 úmrtí méně na tisíc žen). Celkovou úmrtnost pro ženy autoři neuvádějí. Studii CARE podpořila výzkumným grantem farmaceutická společnost Bristol‑Myers Squibb.
Ne všechny studie přinesly stejně jednoznačný výsledek. V italské GISSI‑Prevenzione dostávalo přes čtyři tisíce pacientů po infarktu buď nízkou dávku pravastatinu, nebo běžnou péči. Během přibližně dvou let prodělalo nefatální infarkt 1,8 % pacientů s pravastatinem a 1,9 % v kontrolní skupině, o jednoho pacienta na 1 000 méně. Zemřelo 3,4 % oproti 4,1 %, o 7 pacientů na 1 000 méně. Ani jeden rozdíl však nebyl statisticky významný. Po zveřejnění výsledků studie CARE italští výzkumníci předčasně ukončili nábor a téměř pětina pacientů v kontrolní skupině s placebem začala během sledování také užívat lék na snížení cholesterolu. Tuto studii spolufinancovaly tři farmaceutické společnosti: Bristol‑Myers Squibb, Pharmacia‑Upjohn a Società Prodotti Antibiotici.
Studie LIPID probíhala v Austrálii a na Novém Zélandu. Trvala šest let a zahrnovala 9 014 účastníků ve věku 31–75 let, kteří prodělali infarkt nebo byli hospitalizováni pro nestabilní anginu pectoris. Vstupní celkový cholesterol byl v rozmezí 4,0–7,0 mmol/l, nebyli tedy vybíráni pouze lidé s výrazně zvýšeným cholesterolem. Ve skupině užívající 40 mg pravastatinu denněprodělalo infarkt přibližně o 29 lidí na tisíc méně, koronární úmrtnost byla nižší o 19 případů na tisíc léčených. Cévních mozkových příhod bylo o 8 na tisíc léčených méně. Na tisíc pacientů zemřelo celkem o 31 lidí méně. Při samostatném vyhodnocení 1 516 žen se pokles celkové úmrtnosti při léčbě pravastatinem neprokázal. Studii financovala farmaceutická společnost Bristol‑Myers Squibb.
Britská studie HPS zahrnovala 20 536 účastníků ve věku 40–80 let s ischemickou chorobou srdeční, jiným cévním onemocněním nebo diabetem. Šlo tedy o skupinu vysoce rizikových lidí, z nichž někteří žádné cévní onemocnění neměli. Účastníci dostávali přibližně pět let simvastatin 40 mg nebo placebo. Ve skupině užívající statin bylo o 21 nefatálních infarktů na tisíc pacientů méně a na ischemickou chorobu srdeční zemřelo o 12 lidí na tisíc méně. Cévních mozkových příhod bylo o 14 z tisíce méně. Celková úmrtnost byla pak o 18 lidí z tisíce nižší. V podskupině žen prodělalo závažnou cévní příhodu přibližně o 33 žen na tisíc méně. Snížení úmrtnosti z cévních příčin ani celkové úmrtnosti však nebylo u žen statisticky významné. Studii spolufinancovaly farmaceutické společnosti Merck a Roche.
Selhávají statiny, nebo srdce?
Studie CORONA zahrnovala 5 011 starších pacientů, u kterých ischemické onemocnění vedlo k chronickému srdečnímu selhání. Během necelých tří let připadlo na tisíc pacientů užívajících 10 mg rosuvastatinu o 12 nefatálních infarktů méně. Ze srdečně-cévních příčin zemřelo o 6 lidí na tisíc méně. Celkem ve skupině s rosuvastatinem zemřelo o 14 lidí na tisíc méně než ve skupině s placebem. Ani jeden z rozdílů v úmrtnosti však nebyl statisticky významný. Rozdíl se ale projevil v hospitalizacích. Na každých tisíc pacientů připadalo ve skupině s rosuvastatinem o 27 lidí méně než ve skupině s placebem, kteří museli být kvůli srdečně-cévním potížím alespoň jednou přijati do nemocnice.
Rosuvastatin v této studii sice skvěle snižoval LDL cholesterol – rozdíl mezi skupinami byl 45 % – a přesto se během necelých tří let nepodařilo prokázat, že by pacientům prodloužil život. Je možné, že u lidí s takto poškozeným srdcem rozhodoval o přežití víc stav samotného srdečního svalu než riziko dalšího infarktu. Tato studie byla plně financována a sponzorována britsko-švédskou farmaceutickou společností AstraZeneca.
Tak jak to tedy je?
Znamenají hezčí hodnoty v lipidogramu také delší život? U lidí po infarktu nebo s anginou pectoris statiny snižovaly riziko infarktu. Některé studie prokázaly také pokles úmrtnosti na srdečně-cévní onemocnění i celkové úmrtnosti. U starších pacientů, u nichž už ischemická choroba srdce vedla k srdečnímu selhání, se však přínos pro přežití neprokázal.
A co ženy? V jednotlivých studiích jich bylo méně než mužů a z malého počtu úmrtí se těžko usuzovalo, zda jim léčba prodlužuje život. Když ale výzkumníci ze skupiny CTT (Cholesterol Treatment Trialists’ Collaboration) spojili údaje z 27 studií, zjistili, že u žen s cévním onemocněním připadalo v kontrolních skupinách nebo při méně intenzivní léčbě přibližně 47 závažných cévních příhod na tisíc žen za rok. Při léčbě statinem nebo při intenzivnější léčbě jich bylo přibližně 40. Rozdíl tedy činil asi sedm závažných cévních příhod na tisíc žen za rok.
Možná jste si teď vzpomněli na tvrzení, že statiny snížily riziko úmrtí „na srdce“ o více než 40 %. Jak bylo řečeno, záleží na tom, jak čteme data. Ve studii 4S zemřelo během přibližně pěti a půl roku na ischemickou chorobu srdeční 111 účastníků (z 2 221) se simvastatinem a 189 účastníků (z 2 223) na placebu. Autoři vyčíslili relativní pokles rizika na 42 %. Na tisíc pacientů tedy připadlo 50 koronárních úmrtí na simvastatinu a 85 na placebu. Rozdíl je 35 úmrtí na tisíc pacientů, tedy 3,5 procentního bodu. „Pomůže léčba právě mně?“ Na to už nám studie odpovědět neumí.
A žili šťastně až do smrti?
Můžeme se na to podívat ještě jinak. O kolik déle žili lidé, kteří užívali tyto léky? O zodpovězení této otázky se pokusili autoři metaanalýzy z roku 2015. Vybrali 11 studií, u kterých bylo vidět, jak v průběhu času ubývalo žijících účastníků v léčené a kontrolní skupině. Z rozdílu mezi křivkami pak odhadli, kolik času navíc připadlo na jednoho člověka v léčené skupině za dobu studie.
Jak píší sami autoři, přínosy co do přežití jsou překvapivě malé. V pěti studiích sekundární prevence se odhadovaný rozdíl v průměrné době přežití během sledování pohyboval od −10 do +27 dnů. V jedné studii vyšla průměrná doba přežití kratší pro léčenou skupinu. Když autoři těchto pět výsledků seřadili, prostřední hodnota činila 4,1 dne ve prospěch statinu.
Co si pod tím představit? Tam, kde rozdíl vyšel ve prospěch statinů, žili pacienti během sledování v průměru jen o několik dní či týdnů déle. To nezní moc lákavě. Jenže studie trvaly omezenou dobu. Otázka, kolik života člověk získá za několik desítek let léčby, tak zůstává nezodpovězená. Autoři zároveň neřešili prodloužení doby do prvního infarktu či mrtvice. Je možné, že statiny neprodlouží život tak, jak bychom si přáli, ale mohou ovlivnit jeho kvalitu.
Tolik tedy o tom, co mohou statiny nabídnout lidem, kteří už se srdcem stonají. Co když jsme ale žádný infarkt neprodělali a lékař nám statin nabídne při preventivní prohlídce, protože máme vysoký LDL cholesterol? Na to se podíváme v příštím díle.
Prameny a další čtení:
1. Muldoon, M. F., Manuck, S. B., & Matthews, K. A. Lowering cholesterol concentrations and mortality: a quantitative review of primary prevention trials. BMJ (Clinical research ed.), 1990.
2. Ravnskov U. Cholesterol lowering trials in coronary heart disease: frequency of citation and outcome. BMJ (Clinical research ed.), 1992.
3. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet (London, England), 1994.
4. Sacks, F. M., Pfeffer, M. A., Moye, L. A., Rouleau, J. L., Rutherford, J. D., Cole, T. G., Brown, L., Warnica, J. W., Arnold, J. M., Wun, C. C., Davis, B. R., & Braunwald, E. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. Cholesterol and Recurrent Events Trial investigators. The New England journal of medicine, 1996.
5. Lewis, S. J., Sacks, F. M., Mitchell, J. S., East, C., Glasser, S., Kell, S., Letterer, R., Limacher, M., Moye, L. A., Rouleau, J. L., Pfeffer, M. A., & Braunwald, E. Effect of pravastatin on cardiovascular events in women after myocardial infarction: the cholesterol and recurrent events (CARE) trial. Journal of the American College of Cardiology, 1998.
6. Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group (1998). Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. The New England journal of medicine, 1998.
7. Hague, W., Forder, P., Simes, J., Hunt, D., Tonkin, A., & LIPID Investigators. Effect of pravastatin on cardiovascular events and mortality in 1516 women with coronary heart disease: results from the Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease (LIPID) study. American heart journal, 2003.
8. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet (London, England), 2002.
9. Kjekshus, J., Apetrei, E., Barrios, V., Böhm, M., Cleland, J. G., Cornel, J. H., Dunselman, P., Fonseca, C., Goudev, A., Grande, P., Gullestad, L., Hjalmarson, A., Hradec, J., Jánosi, A., Kamenský, G., Komajda, M., Korewicki, J., Kuusi, T., Mach, F., Mareev, V., … CORONA Group. Rosuvastatin in older patients with systolic heart failure. The New England journal of medicine, 2007.
10. Results of the low-dose (20 mg) pravastatin GISSI Prevenzione trial in 4271 patients with recent myocardial infarction: do stopped trials contribute to overall knowledge? GISSI Prevenzione Investigators (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Infarto Miocardico). Italian heart journal : official journal of the Italian Federation of Cardiology, 2000.
11. Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaboration, Fulcher, J., O'Connell, R., Voysey, M., Emberson, J., Blackwell, L., Mihaylova, B., Simes, J., Collins, R., Kirby, A., Colhoun, H., Braunwald, E., La Rosa, J., Pedersen, T. R., Tonkin, A., Davis, B., Sleight, P., Franzosi, M. G., Baigent, C., & Keech, A. (2015). Efficacy and safety of LDL-lowering therapy among men and women: meta-analysis of individual data from 174,000 participants in 27 randomised trials. Lancet (London, England), 2015.
12. Kristensen M.L., Christensen P.M., Hallas J. The effect of statins on average survival in randomised trials, an analysis of end point postponement. BMJ Open, 2015.
