Článek
Na začátku naší série jsme věnovali celý díl tomu, jak nesmírně užitečný a nezbytný je cholesterol pro naše tělo. Téměř všechny buňky jej umí vyrábět. V hospodaření s cholesterolem pak hrají klíčovou roli játra. Cholesterol nejen vyrábějí, ale také prostřednictvím lipoproteinů z krve přijímají a naopak do krve posílají – jak je zrovna zapotřebí. Pamatujete na naše lipoproteinové ponorky převážející tuk a cholesterol, kterým říkáme HDL, IDL, LDL, VLDL a chylomikrony?
V játrech se také z cholesterolu vyrábějí žlučové kyseliny, které odcházejí ve formě žluči do žlučníku. Tato směs obsahuje i malý podíl čistého cholesterolu. Při jídle se uvolňuje do tenkého střeva, kde pomáhá s trávením a vstřebáváním tuků. Většina žlučových kyselin se z tenkého střeva vrací do jater. Znovu se vstřebá i část cholesterolu; nevstřebaný cholesterol a část žlučových kyselin odejdou stolicí.
Když játra naopak cholesterol potřebují, navýší nejen jeho produkci, ale začnou vychytávat více LDL lipoproteinů z krve. K tomu slouží speciální hlídky na povrchu buněk – takzvané LDL receptory. Jaterní buňky v takovém případě zvýší jejich počet.
Jak tedy snížit hladinu LDL cholesterolu v krvi? Lékaři dnes mají k dispozici několik možností a jednotlivá léčiva zasahují do různých částí koloběhu cholesterolu v těle. Některá omezují jeho vstřebávání z tenkého střeva, jiná narušují výrobu v buňkách. Další zvyšují počet LDL receptorů nebo omezují zpětné vstřebávání žlučových kyselin, čímž játra donutí použít dostupný cholesterol pro jejich syntézu.
My se dnes ale soustředíme na nejčastěji předepisovanou skupinu léků na snížení hladiny krevních lipidů: statiny. Léky, které vám váš obvoďák nabídne jako první, prakticky už ve dveřích při kontrole po odběrech krve. Ty narušují výrobu cholesterolu – především v jaterních buňkách.
Už jsme si říkali, že naše tělo umí nasekat živiny na malé dvouuhlíkaté zbytky, ze kterých pak může poskládat třeba tuky. Ale ještě nezaznělo, že tyto dílky jsou zbytky kyseliny octové. Naše buňky jsou vlastně takovými velkoobchodníky s octem. A z této octové stavebnice dokážou sestrojit i složitou molekulu cholesterolu. Je k tomu zapotřebí řady chemických kroků a mnoha různých enzymů – biochemických katalyzátorů, které šikovně pomáhají daným molekulám správně a rychle reagovat.
Malí statinoví sabotéři
A zde zasahují statiny. Tyto látky dočasně vyřazují ze hry (inhibují) jeden z prvních enzymů nutných pro syntézu cholesterolu, který se jmenuje HMG-CoA reduktáza. Jak to dělají? Enzymy jsou obrovské molekuly se složitou geometrií. Reagující látka pasuje přesně do určitého místa enzymu, kde jsou ideální podmínky pro její přeměnu. V našem případě musí takovou chemickou přeměnou projít látka zvaná HMG-CoA (která obsahuje už tři opracované a spojené octové dílky), aby z ní po řadě dalších chemických kroků mohl vzniknout cholesterol.
Statiny však vklouznou do enzymu, přichytí se tam a dočasně jej zablokují. Čím méně aktivního enzymu, tím méně molekul HMG-CoA projde touto přeměnou a tím méně cholesterolu buňka nakonec vyrobí.
Díky statinům se tedy utlumí syntéza cholesterolu v játrech. Lékaři ale chtějí snížit počet určitých lipoproteinů – jako LDL – v krvi. Jak to spolu souvisí? Statin omezí syntézu a jaterní buňka zaznamená pokles životně potřebného cholesterolu. Naštěstí má způsob, jak jej dočerpat z krve, kde proplouvá v lipoproteinech. K tomu jsou určené LDL receptory. Buňka spustí jejich výrobu a její povrch se jimi doslova osype. LDL receptory nejsou úplně vybíravé. Vychytávají z krve nejen LDL frakci, ale také větší částice jako IDL. Jaterní buňka zachycený lipoprotein rozebere a cholesterol může využít.
Statiny mohou navíc omezit tvorbu VLDL částic, ze kterých postupně vznikají LDL. A nám pak „cholesterol“ krásně klesá. A co ten „hodný“ HDL cholesterol? Představte si, že jeho hladina může při léčbě statiny dokonce mírně stoupnout.
Mazané plísně
Možná si říkáte, jak na něco takového mohli vědci přijít. Zvlášť když si uvědomíme, že první statin schválený k léčbě – lovastatin – se dostal do lékáren téměř před čtyřiceti lety. Jako u mnoha úspěšných léčiv i zde byla inspirací příroda.
Nejedná se však o oblíbený příběh, kdy vědec hledá lék na jednu nemoc a objeví ten na úplně jinou. Japonský biochemik Akira Endo hledal lék na snížení cholesterolu od samého počátku. Inspiroval ho především Flemingův objev penicilinu. Věděl, že antibiotika produkovaná mikroorganismy mohou působit tak, že blokují enzymy. A to nejen v bakteriích, ale také v lidských buňkách. Na přelomu šedesátých a sedmdesátých let už byly jednotlivé kroky buněčné výroby cholesterolu známy. Bylo zřejmé, že inhibice HMG-CoA reduktázy omezí syntézu cholesterolu v buňce. Endo se domníval, že by plísně mohly takový inhibitor vyrábět jako bojový prostředek proti konkurenčním mikroorganismům.
Proč by se ale plísně měly snažit blokovat syntézu cholesterolu, když o něm mluvíme neustále v souvislosti s živočišnou říší? Odpověď je snadná: cholesterol je jenom jednou z koncových látek, které se vyrábějí z HMG-CoA. Proces, na jehož konci je u člověka cholesterol, je známý (podle jednoho z meziproduktů) jako mevalonátová dráha. A ta je důležitá pro většinu vyšších organismů. Lidské buňky takto vyrábějí cholesterol, koenzym Q a další látky, houby a plísně například ergosterol (jejich ekvivalent cholesterolu) a rostliny zase fytosteroly do svých membrán.
Když plíseň vyrobí svůj vlastní statin a vyloučí ho do svého okolí, naruší produkci ergosterolu u některých konkurentů v boji o prostor a živiny a omezí jejich růst. Zdá se, že si tak vlastně chemicky čistí teritorium pro svůj další růst.
Endo otestoval tisíce kmenů různých mikroorganismů, než se mu podařilo z modrozelené plísně Penicillium citrinum izolovat první statin, který dostal jméno mevastatin. Vše vypadalo nadějně až do testování na zvířatech. Krevní cholesterol u laboratorních potkanů neklesal. Časem se ukázalo, že jejich jaterní buňky mají úžasnou schopnost navýšit množství HMG-CoA reduktázy, a tím účinek léku kompenzovat. Takže si cholesterol vyráběly vesele dál.
Kdyby se v tuto chvíli testování zastavilo, probíhal by vývoj moderní kardiologie možná úplně jinak. Vědci se však rozhodli pokračovat ve výzkumu a úspěch přinesly testy na nosnicích a později i psech a opicích. Mevastatin u nich výrazně snižoval hladiny krevního cholesterolu. Divíte se, proč jste o něm nikdy neslyšeli? Jeho klinické testování bylo zastaveno v roce 1980. Podle Endova pozdějšího líčení se objevily zprávy o nádorech lymfatického systému u psů, kteří dlouhodobě dostávali velmi vysoké dávky. Podrobnosti však nebyly zveřejněny. Mevastatin se každopádně do lékáren nikdy nedostal.
Lovastatin a jeho následovníci
Na konci sedmdesátých let však tým vědců farmaceutické firmy Merck izoluje z plísně Aspergillus terreus velmi podobnou látku – lovastatin. Ten se v roce 1987 stává prvním statinem schváleným k léčbě. Jedná se o krátce působící statin. Následuje účinnější, avšak také krátce působící polosyntetický simvastatin odvozený od lovastatinu.
Přímého pokračování se dočkal i Endův mevastatin: biotechnologickou úpravou z něj vznikl pravastatin, první hydrofilní (vodní prostředí upřednostňující) statin. O tom, jak tato vlastnost ovlivňuje chování léku v těle, si ještě povíme. Pak následuje zcela syntetický fluvastatin.
Jedním z obchodně nejúspěšnějších léků v historii farmacie se pak stal atorvastatin, jehož uvedení na trh provázela masivní kampaň. Za jeho propagací stály společně firmy Warner-Lambert a Pfizer. Navíc snižoval LDL cholesterol skutečně výrazně. Spolu s novějším rosuvastatinem patří k dlouhodobě působícím a nejúčinnějším statinům při snižování LDL cholesterolu vůbec. Přehled používaných léčiv pak uzavírá pitavastatin, vyvinutý v Japonsku.
Pro úplnost ještě zmíním cerivastatin, který byl v roce 2001 po několika letech užívání stažen z trhu pro závažné nežádoucí účinky. Jednalo se o riziko závažného rozpadu svalové tkáně, který mohl vyústit v selhání ledvin.
Máme tedy k dispozici sedm statinů používaných v léčbě; jejich dostupnost se mezi zeměmi liší. Jak se tyto léky osvědčily v praxi? Podařilo se díky nim snížit úmrtnost na nemoci spojené s aterosklerózou? Na to se podíváme příště. Užíváte-li statiny, užijete si i příští díl.
Prameny a další čtení:
1. Murray R.K., Bender D.A., Botham K.M., Kennelly P.J., Rodwell V.W., Weil P.A. Harper’s Illustrated Biochemistry. 28th ed. McGraw-Hill; 2009.
2. Endo, A. A historical perspective on the discovery of statins. Proceedings of the Japan Academy, Series B, 2010.
